Adaptations intestinales et du comportement alimentaire dans le syndrome de grêle court : mécanismes et innovations thérapeutiques

Le Syndrome de Grêle Court (SGC) est une pathologie rare qui survient suite à une résection intestinale étendue et peut entrainer une insuffisance intestinale chronique. Le traitement de référence est la nutrition parentérale (NP), qui devient à long terme une source importante de complications (infections, thrombus, etc.) majorant la mortalité liée au SGC. Certains patients, notamment ceux ayant du côlon en continuité du grêle restant, développent des adaptations spontanées permettant de réduire la dépendance à la NP. Ces adaptations sont caractérisées par une hyperplasie intestinale, une augmentation de la sécrétion des hormones intestinales, une hyperphagie, encore peu étudiée dans cette pathologie, et une modification du microbiote intestinal. Le microbiote du sujet SGC contribue à l'autonomie énergétique grâce à son activité fermentaire mais serait également impliqué dans les adaptations observées. L'objectif de cette thèse était de mieux caractériser et comprendre les mécanismes d'adaptation intestinale et comportementale au cours du SGC. Pour cela, nous avons réalisé des études sur une cohorte de patients atteints de SGC et suivi un modèle murin mimant cette pathologie pendant 4 semaines. Nous avons en particulier évalué la faisabilité d'une transplantation de microbiote fécale (TMF) pour améliorer la récupération énergétique sur du modèle murin de SGC. L'étude de la cohorte montre que 82,6% des patients présentant un SGC sont hyperphages avec un niveau d'hyperphagie inversement associé à l'indice de masse corporelle. L'hyperphagie est plus importante chez les patients ayant du côlon en continuité, suggérant un rôle du colon dans cette adaptation, indépendamment de la longueur résiduelle de l'intestin grêle et du côlon. Nous montrons aussi que les concentrations sériques d'apolipoprotéine-B48 (apoB-48) qui est spécifiquement synthétisée et sécrétée par les entérocytes, sont positivement corrélées à la longueur résiduelle de l'intestin grêle et inversement associées à la dépendance à la NP. Ainsi, l'apoB-48 pourrait être un biomarqueur de la fonction absorptive résiduelle. Sur notre modèle de rat SGC, nous mettons en évidence une hyperplasie jéjunale et colique, une augmentation des hormones intestinales et une modification du microbiote en accord avec les adaptations observées chez les patients. De plus, nous montrons pour la première fois la mise en place d'une hyperphagie sur un modèle animal de SGC. De manière intéressante, leur prise alimentaire est corrélée à la proportion de Lactobacillaceae dans leur microbiote, suggérant que cette famille bactérienne pourrait être un réservoir de signaux impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire. Par ailleurs les niveaux d'expression des ARNm codants pour les protéines de jonctions sont corrélés positivement avec la proportion des Firmicutes ce qui est en faveur d'un effet plutôt bénéfique sur la muqueuse intestinale. Nous avons réalisé une TMF sur nos rats SGC et contrôles et observé une implantation des bactéries inoculées chez les rats contrôles mais pas chez les rats SGC. Les contraintes spécifiques de l'environnement luminal colique façonné par la résection intestinale a un impact majeur sur la composition du microbiote et expliquent probablement l'absence d'implantation de la TMF utilisée. Cet écosystème spécifique nécessite l'utilisation d'un microbiote ou d'un consortium de bactéries qui lui soit adapté. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont permis de mieux caractériser les mécanismes d'adaptation au cours du SGC, leurs déterminants et leurs interactions. Ils mettent en exergue le rôle du microbiote en tant qu'acteur dans leur mise en place, en contribuant notamment à l'hyperphagie, qui est très fréquente chez ces patients. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives d'études pour décrypter les signaux du microbiote et permettra d'explorer des pistes diagnostiques et thérapeutiques intéressantes.