Caractérisation de nouvelles cibles de LXR et impact sur le métabolisme lipidique et l'athérosclérose

Les récepteurs nucléaires LXRα et LXRβ sont activés par la fixation de dérivés oxygénés du cholestérol. Ils régulent l’expression de nombreux gènes appartenant au métabolisme du cholestérol et des acides gras, et jouent un rôle important dans l’inflammation et l’immunité innée. L’activation de LXR inhibe le développement de l’athérosclérose, en augmentant l’efflux de cholestérol des macrophages ainsi que le transport inverse jusqu’au foie et l’excrétion biliaire. De plus, LXR diminue la biosynthèse et la captation du cholestérol dans les tissus périphériques. Enfin, les agonistes synthétiques de LXR administrés à des souris diminuent significativement l’inflammation dans les lésions athérosclérotiques, notamment en inhibant la sécrétion de certaines cytokines inflammatoires. Néanmoins LXR régule également la lipogenèse et la synthèse d’acides gras mono-insaturés, et l’administration d’agonistes de LXR s’accompagne également d’effets indésirables liés à cette régulation, comme une accumulation dérégulée d’acides gras dans le foie et une augmentation du taux de LDLs circulantes. Plusieurs autres mécanismes restent encore à être explorés, comme la synthèse d’acides gras polyinsaturés et les conséquences sur le métabolisme cellulaire. Nos travaux identifient une nouvelle voie régulée entièrement par LXR, le métabolisme des acides gras polyinsaturés. Le récepteur nucléaire LXR régule l’ensemble des enzymes FADS1, FADS2 et ELOVL5, responsables de la synthèse d’acides gras polyinsaturés oméga-6 et oméga-3. Cette régulation s’accompagne d’une incorporation d’acide arachidonique dans les phospholipides, via la régulation de LPCAT3, ce qui prépare les macrophages à une synthèse accrue de dérivés inflammatoires issus de l’acide arachidonique, comme la Prostaglandine E2, suite à une stimulation au lipopolysaccharide. La régulation de cette voie par LXR a également un effet sur le développement de l’athérosclérose, augmentant les taux d’acides gras polyinsaturés oméga-6 et oméga-3 dans les plaques d’athérome. Nos résultats montrent donc que LXR régule la synthèse des acides gras polyinsaturés en plus des acides gras mono-insaturés et de la lipogenèse et que cette régulation a des conséquences sur le profil lipidique des macrophages in vitro et in vivo ainsi que sur leur réponse inflammatoire.