Lien entre muscle et microbiote intestinal dans la cachexie cancereuse

Le muscle squelettique a un rôle majeur dans la locomotion et la régulation du métabolisme énergétique et protéique des individus. Il est impliqué dans le métabolisme des protéines au niveau corps entier et la masse musculaire est un équilibre entre les voies de synthèse et de dégradation protéique. De ce fait une fonte musculaire est associée à des désordres métaboliques et fonctionnels aboutissant à une perte d'autonomie, de qualité de vie et l'apparition de pathologies associées augmentant la morbi-mortalité. Lors du cancer, un syndrome nommé cachexie est associé à une perte de poids involontaire notamment de muscles squelettiques et de tissu adipeux, une asthénie et une inflammation systémique. La perte de masse musculaire lors de la cachexie cancéreuse est un facteur de risque indépendant de la mortalité, et il n'existe pas de cibles thérapeutiques la limitant. De plus, les mécanismes responsables de l'apparition de la cachexie restent à investiguer. Parmi les potentiels régulateurs de la masse musculaire, le microbiote intestinal a récemment été identifié comme un acteur potentiel, puisque des études récentes se sont intéressées au lien microbiote-muscle et des études précliniques ont démontré l'intérêt d'administrer des prébiotiques pour contrer la perte de masse musculaire. Cependant, la compréhension des mécanismes et des voies de régulations impliqués reste limitée.L'objectif de la thèse est donc d'étudier le rôle du microbiote intestinal sur la régulation de la masse et du métabolisme protéique musculaire en situation de cachexie cancéreuse.Une étude préclinique a été menée sur le modèle murin de cachexie cancéreuse C26 chez qui le microbiote a été altéré par antibiothérapie large spectre. L'effet de la perturbation microbienne intestinale a été étudié sur la masse musculaire, des paramètres du métabolisme protéique, et une analyse protéomique comparative au niveau musculaire a été menée par spectrométrie de masse (LC-MS/MS). Parallèlement, le microbiote intestinal de patients atteints de cancer ORL cachectiques a été séquencé pour être corrélé à la masse et la fonction musculaire des patients. Enfin des milieux conditionnés avec du sérum de ces patients ont été incubés avec des cellules musculaires humaines.Les résultats montrent que l'altération du microbiote chez la souris C26 aggrave l'atteinte musculaire dans la cachexie principalement du fait d'une augmentation du catabolisme musculaire médiée par la voie ubiquitine-protéasome. Quelques données en post absorptif sont en faveur d'une influence du microbiote sur l'infiltration lipidique, le métabolisme glucidique intra-musculaire et corps entier via une modulation des acides aminés néoglucogéniques et sur le cycle de l'urée, ce qui pourrait retarder l'atteinte musculaire en aval. Les analyses protéomiques révèlent un effet important des antibiotiques sur le protéome musculaire indépendamment de la cachexie cancéreuse, avec des processus adaptatifs impliqués dans le repliement des protéines, la croissance, le métabolisme énergétique et la contraction musculaire. Chez les souris cachectiques, les adaptations du protéome musculaire secondaires aux perturbations microbiennes induites par l'antibiothérapie étaient atténuées. Les protéines différentiellement exprimées étaient impliquées dans d'autres processus comme le métabolisme du glucose, la réponse au stress oxydatif et le développement musculaire. L'incubation des cellules musculaires avec le sérum de patients stratifiés spécifiquement sur leur atteinte musculaire n'a pas permis de retrouver d'atrophie musculaire dans les conditions expérimentales réalisées.L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse révèle de nouvelles voies impliquées dans le dialogue microbiote-muscle lors de la cachexie cancéreuse. Ceci devrait contribuer à mieux comprendre le développement de la cachexie cancéreuse et identifier de nouvelles voies de régulation pour suggérer des cibles thérapeutiques potentielles.