Intéractions microglie/neurones dans un modèle murin de neurodégénérescence induite par la 6-OHDA

Ce travail de thèse porte sur l'étude de la réaction microgliale et des interactions microglie/neurones dans un modèle murin de neurodégénérescence dopaminergique induit par l'injection de 6‐hydroxydopamine (6‐ OHDA). Dans ce modèle, nous décrivons tout d'abord les cinétiques d'activation microgliale, de perte neuronale et d'altérations comportementales en relation avec le déficit dopaminergique. Dans la substance noire lésée ont été observées une perte progressive des neurones dopaminergiques TH+ (Tyrosine Hydroxylase) ainsi qu'une activation microgliale précoce mais transitoire. Le rôle délétère de cette activation microgliale est fortement suggéré par la mise en évidence d'une protection partielle contre la toxicité induite par la 6‐OHDA dans des souris génétiquement modifiées DAP12 Knock‐In, dont la densité microgliale est constitutivement diminuée. Par ailleurs, nous avons identifié différents types de contacts intercellulaires entre les neurones et la microglie de la substance noire lésée. Ces interactions physiques sont matérialisées entre autres sous la forme de contacts intimes entre le corps cellulaire des cellules microgliales et le soma des neurones dopaminergiques. De façon intéressante, ce type d'interaction se met en place quelques jours avant le pic de mort neuronale et dans la grande majorité des cas, concerne des neurones présentant des signes morphologiques d'apoptose. Finalement, nous avons également identifié un nouveau type d'interaction physique entre neurones et microglie sous la forme de ramifications microgliales pénétrant le soma des neurones. Ces interactions s'apparentent aux "tunelling nanotubes" décrits dans la littérature et représentent un type particulier de ramifications microgliales perforantes que nous avons nommées "tunelling ramifications". La présence de vacuoles TH+ dans le cytoplasme de nombreuses cellules microgliales suggère que les ramifications microgliales pénétrantes sont le support d'un processus de microphagocytose ciblant le cytoplasme des neurones dopaminergiques. La fonction précise de ces interactions et les mécanismes moléculaires qui les suscitent restent à définir. Toutefois, ce travail de thèse apporte un ensemble de données originales sur le dialogue microglie/neurones dans un modèle murin de la maladie de Parkinson