Rôle protecteur d'ENGRAILED et action des LINEs sur les neurones dopaminergiques

Engrailed est indispensable au développement du cerveau. Étonnamment, chez l'adulte, l'expression d'Engrailed persiste dans les neurones mésencéphaliques dopaminergiques (mDA) adultes, ceux-là même qui dégénèrent chez les individus atteint de la maladie de Parkinson (MP). Quel pourrait être le rôle d'Engrailed dans les neurones dopaminergiques adultes ? Nous avons montré que la protéine Engrailed exogène protège les neurones mDA contre différentes toxines utilisées pour modéliser la MP chez les animaux. Par conséquent, Engrailed pourrait être un facteur de survie pour les neurones mDA chez l'adulte. Les neurones mDA sont particulièrement sensibles au stress oxydatif, en présence duquel des cassures de brins d'ADN et des modifications de marques d'hétérochromatine nucléaires et nucléolaires sont observées. Engrailed diminue le nombre de cassures de brins d'ADN et restaure les marques d'hétérochromatine ce qui protège les neurones mDA contre l'apoptose. Nous avons constaté que les lésions de l'ADN induites par ce stress s'accompagnent d'une augmentation de l'expression de LINE-1 (L1). Les L1 sont des éléments génétiques mobiles présent dans le génome des mammifères et représentent 21% du génome humain. Une minorité de ces L1 ne sont pas fossilisés et peuvent encore être activés ce qui représente une menace potentielle pour l'intégrité du génome. De façon surprenante, les L1 sont exprimés dans les neurones mDA. L'augmentation de leur activité coïncide avec la perte de ces neurones, à partir de l'âge de 6 semaines, chez des souris hétérozygotes pour Engrailed. En réduisant l'activité des L1 par différentes méthodes nous avons constaté une résistance accrue au stress oxydatif de ces neurones mDA et une atténuation de la neurodégénérescence des neurones dopaminergiques suite à un stress oxydative. L'expression des L1 semble donc partiellement responsable des cassures de brins d'ADN et de la neurodégénérescence induites par le stress oxydatif. Nous avons montré ensuite qu'une fonction d'Engrailed chez l'adulte serait de protéger les neurones mDA en réprimant l'expression des L1. Les L1 sont encore peu étudiés dans le cerveau. Ils sont exprimés via un ARN bi-cistronique codant pour ORF1p, un chaperon d'ARN, et ORF2p, une endonuclease et reverse transcriptase essentielle pour permettre la mobilité génomique des L1. L'étendu de la présence d'ORF1p (en dehors du mésencéphale ventrale) n'est pas connu. Nous avons donc étudié sa localisation cellulaire et avons constaté qu'elle est produite pratiquement dans toutes les régions du cerveau et de façon majoritaire dans les neurones. Son expression augmente avec l'âge dans plusieurs régions du cerveau de souris indiquant que l'activation des L1 ou d'ORF1p pourrait être un marqueur ou un acteur du vieillissement. L'étude de son rôle par le biais d'une recherche des partenaires protéiques et de sa localisation subcellulaire nous guidera vers la découverte d'un rôle physiologique potentiel.