Divergent destinies : How Sister Neurons Acquire Distinct Fates

Destins divergents : comment les neurones sœurs acquièrent des destins distincts Le cerveau est l'organe le plus complexe, composé de milliards de cellules formant des trillions de synapses. La formation de circuits fonctionnels nécessite l'établissement de l'identité neuronale appropriée. Ce processus repose sur deux étapes clés : (1) la spécification du destin neuronal lors de la division des progéniteurs neuronaux, et (2) le maintien de l'identité dans les neurones post-mitotiques. Le destin neuronal est spécifié par l'intégration de facteurs spatiaux et temporels chez les progéniteurs neuronaux. Les progéniteurs se divisent également de manière asymétrique pour donner naissance à deux neurones qui héritent de déterminants de destin différents. Ces trois mécanismes transitoires expliquent le modelage des progéniteurs et leur capacité à produire une progéniture neuronale diversifiée. Après la division des neuroblastes, les neurones post-mitotiques maintiennent leur identité grâce à l'expression continue de facteurs de transcription spécifiques au type cellulaire, aussi appelés sélectionneurs terminaux, qui définissent les caractéristiques terminales des neurones. Un point clé à combler est de lier mécaniquement la spécification du destin à l'établissement de programmes de différenciation spécifiques au type cellulaire. Nous avons abordé cette question fondamentale en utilisant les neurones T4/T5 du lobe optique de Drosophila comme modèle. La neurogenèse bien caractérisée de ces neurones offre un cadre idéal pour explorer les mécanismes qui régissent la spécification du destin et le maintien de l'identité neuronale. Les neurones T4/T5 sont les premiers neurones sensibles au mouvement et existent en quatre sous-types chacun – a, b, c et d – qui relaient l'information visuelle des quatre directions cardinales : arrière, avant, haut et bas, respectivement. Les neurones T4/T5 proviennent de deux régions neuroépithéliales du Centre de Prolifération Interne (IPC) dans le lobe optique en développement. L'IPC affiche une activation distincte de la voie Dpp. Les progéniteurs de la région Dpp+ donnent naissance à des neurones sensibles au mouvement horizontal (sous-types a et b), tandis que ceux de la région Dpp- produisent des neurones sensibles au mouvement vertical (sous-types c et d). Pour produire les huit sous-types différents de neurones T4/T5, chaque progéniteur subit deux divisions asymétriques consécutives dépendantes de Notch. Dans les deux lignées, la première division génère des progéniteurs intermédiaires NotchOFF (aussi appelés cellules mères ganglionnaires, GMC) qui produisent des neurones avec une préférence directionnelle arrière ou descendante, et des GMC NotchON avec une préférence opposée (avant ou haut). Lors de la seconde division, chaque GMC génère deux cellules, un T5 NotchON et un T4 NotchOFF. La différenciation des sous-types de T4/T5 repose sur l'expression différentielle post-mitotique de bi dans les sous-types c/d, grn dans les b/c et tfap-2 dans les neurones T4. À partir des ensembles de données scRNAseq et scATACseq, nous avons relié les programmes de spécification du destin aux programmes de différenciation des sous-types. Nous avons constaté que Ato est hérité des NBs aux GMCs et est nécessaire à la différenciation des sous-types b/c. De même, fkh est hérité des GMCs aux neurones T4/T5 frères, et sa régulation à la baisse affecte la morphologie des T4 et réduit le nombre de cellules TfAP-2+. Dans chaque division, nous avons observé que le signal Notch inhibe l'expression de sélectionneurs terminaux spécifiques dans la progéniture NotchON. Nous montrons aussi que dans chaque division, Notch utilise différents effecteurs en aval. En résumé, notre étude offre une compréhension mécaniste de la coordination et de la propagation des choix de destin cellulaire et explique comment la même voie (Notch) peut générer des programmes de différenciation distincts lors de divisions successives.