Identification de nouveaux gènes et de facteurs de gravité dans les formes familiales d'anévrisme de l'aorte ascendante

Les patients atteints de syndrome de Marfan (MFS) présentent une atteinte de plusieurs systèmes, dont les systèmes cardiovasculaire, ophtalmologique et squelettique. La variabilité clinique est importante, entre individus de familles différentes, et au sein d’une même famille. L’atteinte cardiovasculaire, avec un anévrisme de l’aorte ascendante (TAA), voire une dissection aortique, conditionne le pronostic vital des patients. Le MFS ainsi que les formes familiales de TAA se transmettent selon un mode autosomique dominant. Au moins 29 gènes ont été associés à l’apparition d’un TAA. Certains codent pour des protéines de la matrice extracellulaire comme la fibrilline-1. Sur le plan physiopathologique, la voie de signalisation TGF-β a également un rôle clé. Pour certaines familles, le défaut moléculaire impliqué n’a pas été identifié, mettant en évidence une part d’hérédité manquante. Par ailleurs, l’architecture génétique qui sous-tend la variabilité phénotypique est encore inconnue.Le premier objectif a été d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans les formes familiales de TAA. Une stratégie de WES a été mise en place pour plusieurs familles et a permis l’identification d’un nouveau gène causal, le gène LOX. La contribution des différents gènes à des formes non syndromiques d’anévrisme de l’aorte ascendante a ensuite été évaluée.Le second objectif a été d’identifier des mécanismes et des facteurs génétiques associés à la gravité du MFS. Une étude ciblée sur le locus FBN1 a permis d’identifier des formes cliniques modérées liées à la présence de deux allèles hypomorphes. Il a également été constaté que certains patients étaient porteurs de deux variants situés dans deux gènes déjà connus pour être impliqués dans ces pathologies, illustrant un mécanisme de gravité lié à une double hétérozygotie. Par le croisement de plusieurs stratégies pangénomiques, il a été possible d’identifier 3 loci modificateurs majeurs ainsi que 6 loci modificateurs potentiels de l’atteinte cardiologique. Certains de ces loci étaient situés à proximité de gènes codant pour des protéines de la voie BMP, qui est proche de la voie TGF-β. Des différences significatives de l’expression des gènes SMAD1, SMAD6 et MEF2C ont été mises en évidence à partir de différentes lignées de CML d’aortes de patients présentant un MFS. Ceci illustre la mise en place de mécanismes de régulation de la voie BMP différents en fonction de la nature du variant pathogène initial. Enfin, par un croisement de données expérimentales humaines et murines, nous avons montré que des voies communes de signalisation associées à la contractilité musculaire étaient dérégulées dans le MFS, identifiant une cible thérapeutique potentielle, le baclofène.