Exploration et modulation de l'immunité entrainée au cours de l'athérosclérose expérimentale

Introduction. Les immunités adaptative et innée jouent un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'athérosclérose. Il a été montré que les cellules de l'immunité innée, notamment les monocytes/macrophages, lors de la réexposition à un stimulus, ont une réponse exagérée et délétère. Une hypercholestérolémie transitoire induit une reprogrammation inflammatoire et métabolique des cellules myéloïdes appelée immunité entrainée. Objectif. L'objectif de ce projet est d'évaluer les conséquences de l'immunité entrainée sur le développement de l'athérosclérose expérimentale et d'identifier les mécanismes physiopathologiques. Méthodes. L'immunité entrainée a été induite par l'alternance d'un régime gras de 6 à 10 semaines d'âge suivi d'une réexposition de 18 à 22 semaines. Le groupe contrôle a reçu un régime gras de 14 à 22 semaines. Le cœur et l'aorte ont été prélevés pour analyser le développement des plaques athéromateuses. La production de cytokines inflammatoires (notamment l'IL-1ß) par les cellules de moelle a été évaluée par ELISA et qPCR. La cinétique des monocytes et neutrophiles circulants a été évaluée par cytométrie en flux. Résultats. Le régime alterné induit une accélération de l'athérosclérose chez les souris Ldlr -/- et ApoE -/-. Cette accélération est indépendante de l'immunité adaptative (persistante chez des souris Rag (-/-) ApoE (-/-)) et du microbiote intestinal (persistante chez des souris Ldlr-/- sous quadri-antibiothérapie). L'exposition au régime gras induit une reprogrammation des progéniteurs et cellules myéloïdes aboutissant à une maladie vasculaire plus sévère attestée lors de la transplantation à des chimères Ldlr-/- de moelle de souris Ldlr -/- ayant été exposées à un régime gras en comparaison à des chimères Ldlr-/- ayant reçu de la moelle naïve. Il y a une augmentation de production d'IL-1ß par les cellules de moelle (qPCR et ELISA) après une semaine de réexposition avec une augmentation des neutrophiles et monocytes circulants lors du régime alterné. Le régime alterné n'induit plus une accelération de l'athérosclérose chez des souris chimères Ldlr-/- ayant reçu de la moelle de souris Il-1ß-/-, avec une invalidation totale de l'IL-1ß. Cette accélération est abolie chez des souris chimères Ldlr-/- ayant reçu de ma moelle de souris spécifiquement invalidées sur le récepteur Il-1ß sur les cellules de la lignée myéloïde. Enfin, nous avons réversé le phénotype par l'injection d'un anticorps monoclonal spécifique de l'Il-1ß lors de la phase de ré-exposition pour le groupe alterné et les 4 dernières semaines pour le groupe avec le régime continu. Conclusion. Le régime alterné induit une accélération de l'athérosclérose avec un profil pro-inflammatoire indépendamment de l'immunité adaptative impliquant les progéniteurs myéloïdes de la moelle osseuse. Les invalidations pharmacologique et génétique de l'IL1-ß permettent de réverser cette accélération.