Réponse au stress cellulaire et dégénérescence motoneuronale au cours de la Sclérose Latérale Amyotrophique

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale affectant les neurones moteurs. L'étude des formes familiales (FALS), représentant environ 10% des patients, a permis d'identifier plus de quarante gènes liés à la maladie. Les protéines qu'ils codent sont majoritairement ubiquitaires et mettent en lumière l'altération de différentes voies cellulaires sous-jacentes à la dégénérescence des neurones moteurs : la dynamique du cytosquelette, le métabolisme de l'ARN et l'homéostasie protéique. De nouvelles causes génétiques restent à identifier, puisqu'un tiers de ces FALS sont non résolues à ce jour. Mon projet de thèse avait pour objectif d'étudier la pathogénicité de nouveaux variants, identifiés à partir de données de séquençages d'exomes d'ADN de patients atteints de SLA, dans des gènes codant pour des protéines neuronales et/ou impliquées dans la réponse au stress cellulaire. J'ai, d'une part, étudié deux mutations faux-sens sur le gène MAPT affectant les domaines de liaison aux microtubules de la protéine Tau. Mes résultats élargissent le spectre clinique des mutations de MAPT, habituellement responsables de tauopathies non liées à la SLA, pour lesquelles de nouvelles stratégies thérapeutiques sont en cours de développement. J'ai, dans un second temps, participé à l'étude de l'impact fonctionnel d'un nouveau variant de TIA1, gène codant pour l'un des composants principaux des granules de stress, en explorant la voie mise en jeu pour surmonter différents stress dans plusieurs types cellulaires. Enfin, la majeure partie de mon travail a été consacrée à l'étude de mutations du gène ARPP21, sélectionnées par ségrégation familiale et récurrence dans plusieurs FALS de notre cohorte. La protéine qu'il code est neuronale et présente des analogies structurelles avec TIA1 et TDP-43 (le principal marqueur neuropathologique de la SLA) avec un domaine de liaison à l'ARN (suggérant un rôle de régulation transcriptionnelle et sur la voie des granules de stress) et un domaine prion-like (suggérant une propension à l'agrégation), impliquant des mécanismes pathologiques convergents entre ces protéines. La pathogénicité de ces nouvelles mutations a été étudiée par l'analyse de tissus post-mortem et par la caractérisation fonctionnelle dans des modèles cellulaires (transfection de plasmides dans diverses lignées cellulaires et motoneurones dérivés de cellules iPSc).L'ensemble de nos résultats ont permis : (i) d'identifier de nouvelles mutations responsables de SLA, (ii) de décrypter les voies cellulaires perturbées en présence de ces mutations et (iii) de contribuer à la compréhension de mécanismes cellulaires impliqués dans la dégénérescence des motoneurones, notamment la formation des granules de stress, les défauts mitochondriaux, la phosphorylation et l'agrégation protéique). L'identification et la caractérisation de nouvelles mutations responsables de SLA améliore le diagnostic et le conseil génétique des familles et offre un espoir thérapeutique avec le développement actuel de thérapies géniques ciblant les gènes mutés.