Les histones déméthylases JMJD2A et JARID1A/B dans la régulation transcriptionnelle de la prolifération cellulaire

L'ADN des cellules eucaryotes est enroulé autour de protéines appelées histones pour former la chromatine. Le niveau de compaction de la chromatine est dynamique. Ceci permet de réguler via l'accessibilité de l'ADN, les processus comme la transcription. Les histones peuvent subir des modifications post traductionnelles comme la méthylation, qui influencent le niveau de compaction de la chromatine. Par exemple, au niveau des promoteurs des gènes, la méthylation sur la lysine 9 de l'histone H3 (H3K9) est associée à la répression transcriptionnelle, tandis que la méthylation sur la lysine 4 (H3K4) est associée a l'activation transcriptionnelle. Ces marques sont mises en place par des histones méthyltransférases et enlevées par des histones déméthylases qui sont spécifiques des résidus méthylés. Ma thèse a porté sur l'étude d'histone déméthylases dans la régulation transcriptionnelle de gènes clé de la prolifération cellulaire, les gènes cibles de E2F et l'ADN ribosomique. Les facteurs E2Fs régulent des gènes comme CCNE et CDC6 impliques dans l'entrée et la progression en phase S. Ces gènes sont activés au début de la phase S. Le contrôle de la transcription de ces gènes est crucial pour un cycle cellulaire normal et leur dérégulation est associée à l'apparition de cancers. La répression et l'activation des gènes cibles de E2F au cours du cycle cellulaire fait intervenir le contrôle de la méthylation des résidus H3K4 et H3K9. Cependant, les histone déméthylases impliquées sont mal connues. Nous avons montré que les histones déméthylases JARID1A et JARID1B, spécifiques de H3K4, régulent la transcription de CCNE et CDC6 en phase S. JARID1A et JARID1B sont recrutées au promoteur de ces gènes. Elles sont importantes pour limiter leur activation lors de la progression en phase S. Cette étude montre pour la première fois l'implication de ces histones déméthylases dans la régulation fine des gènes cibles de E2F au cours du cycle cellulaire. La transcription des gènes ribosomiques ou ADNr par l'ARN Polymérase I (Pol-I) est la première étape de la biogénèse des ribosomes. Elle a lieu dans les nucléoles. Ce processus est étroitement lié à la croissance et la prolifération cellulaire. Une transcription Pol-I accrue et des nucléoles hypertrophiés sont des caractéristiques communes à un grand nombre de cellules cancéreuses. La transcription Pol-I est adaptée à la disponibilité en facteurs de croissance. Ainsi, elle est réprimée lorsque les cellules sont privées en facteurs de croissance et activée en leur présence. Cette réponse est sous le contrôle de cascades de signalisation cellulaire comme la voie Phosphatidyl-Inositol-3-Phosphate (PI3K). Il est connu que des événements dynamiques de méthylation d'histones participent à cette régulation. Cependant, on sait peu de choses sur comment les voies de signalisation régulent ces événements. En collaboration avec l'équipe du Dr. Konstantin Panov, nous avons observé que l'histone déméthylase JMJD2A, spécifique de H3K9, est présente dans les nucléoles de cellules humaines. JMJD2A, via sa capacité à déméthyler H3K9, est requise pour activer la transcription Pol-I en réponse aux facteurs de croissance. Nous montrons également que PI3K régule cette réponse chromatinienne en déclenchant l'accumulation de JMJD2A dans les nucléoles en réponse aux facteurs de croissance. Cette étude indique que la régulation de la localisation subnucléraire de JMJD2A en réponse à la voie PI3K est un des mécanismes par lesquels les cellules adaptent leur capacité de synthèse protéique à la disponibilité de facteurs de croissance. Mes travaux de thèse renforcent notre compréhension des mécanismes impliquant des histones déméthylases dans la régulation de la prolifération cellulaire. Comprendre ces mécanismes est crucial et permettra de cibler ces enzymes dans le traitement des pathologies de la prolifération cellulaire comme le cancer.