Maintien de l'hétérochromatine en réponse aux dommages à l'ADN dans des cellules de mammifères

Dans les noyaux cellulaires des organismes eucaryotes, l’organisation de l'ADN avec des protéines histones sous forme de chromatine est une source d'information épigénétique qui dicte l'expression des gènes et l'identité cellulaire. Cependant, la chromatine est déstabilisée lors de toutes les transactions impliquant l'ADN, comme lors de la réparation des dommages à l'ADN. Pendant ma thèse, j'ai abordé la question fondamentale du maintien de l'épigénome au cours de la réparation des lésions de l'ADN dans les cellules mammifères. J'ai concentré mon travail sur le maintien de l’hétérochromatine, qui est fortement condensée, très peu transcrite et caractérisée par des ensembles spécifiques de modifications post-traductionnelles d’histones. Étant données ces particularités de l'hétérochromatine, j'ai émis l'hypothèse que des mécanismes spécifiques pourraient exister pour permettre de restituer la structure et la fonction de l'épigénome à la suite de lésions de l'ADN dans les domaines hétérochromatiques. Pour répondre à cette question, j'ai développé des approches innovantes pour cibler des dommages UVC aux domaines d’hétérochromatine péricentrique dans des cellules vivantes de mammifères et pour suivre en temps réel la réponse à ces dommages. Ainsi, j'ai montré que le maintien des modifications d’histones spécifiques de l'hétérochromatine était découplé de la recompaction de ces domaines et j'ai découvert un rôle critique pour le senseur de dommages UV DDB2 (DNA damage binding protein 2) dans l'orchestration des changements de compaction de l'hétérochromatine pendant la réparation. J'ai également observé que la réparation des dommages causés par les UVC s'effectuait efficacement dans l'hétérochromatine péricentrique et de manière simultanée à l’incorporation de nouvelles histones H3.3 par la chaperone d’histones HIRA (Histone Regulator A). Mes découvertes révèlent également une coopération étroite entre les chaperones d'histones et les enzymes de modification dans le maintien des modifications post-traductionnelles caractéristiques de l’hétérochromatine lors de la réparation des dommages causés par les UV. Dans l'ensemble, cette étude met en lumière des mécanismes fondamentaux impliqués dans le maintien des domaines de chromatine d'ordre supérieur à la suite de lésions dans l'ADN.