Computer Simulation and Experiments of Radio-Induced Cell Senescence

Simulation par ordinateur et expériences de la sénescence cellulaire radio-induite Le cancer continue de poser un défi important aux chercheurs et aux professionnels de la santé en raison de ses taux de mortalité élevés, de sa physiopathologie complexe et de son impact profond sur la santé publique et la qualité de vie. Parmi les diverses modalités de traitement, la radiothérapie est largement utilisée pour cibler et détruire les cellules cancéreuses en endommageant l'ADN. Ces dommages comprennent les cassures simple-brin (SSB), les dommages aux bases (BD) et les cassures double-brins (DSB), qui activent une cascade de voies cellulaires conduisant à la mort cellulaire. Cependant, la radiothérapie affecte également les cellules normales environnantes, car la dose de rayonnement hors-champ entraîne souvent une accumulation plus élevée de SSB dans ces cellules. Par conséquent, les cellules normales peuvent entrer dans un état de sénescence (un état dormant) avec le potentiel de se transformer en cellules cancéreuses secondaires dans certaines conditions.Compte tenu de cette interaction entre les dommages à l'ADN, la sénescence cellulaire et la progression du cancer, cette thèse étudie les aspects moléculaires et mécanistiques de la voie de réponse aux dommages à l'ADN (DDR), en se concentrant sur le rôle des SSB et leur réparation. En intégrant des simulations de dynamique moléculaire, une modélisation mathématique et une validation expérimentale chaque fois que nécessaire, ce travail fournit une compréhension approfondie des mécanismes de réparation de l'ADN et de leurs implications pour la sénescence cellulaire et la thérapie du cancer.La partie principale de cette thèse est concentré sur la façon dont la protéine Poly(ADP-ribose)polymérase-1 (PARP1) reconnaît les SSB. Des simulations à l'échelle moléculaire sont utilisées pour analyser l'interaction de PARP1 avec un fragment d'ADN en épingle à cheveux contenant un SSB, offrant de nouvelles perspectives sur les premières étapes de la voie de réparation des cassures monocaténaires (SSBR). En s'appuyant sur cette base, l'étude explore les effets structurels et mécaniques des SSB et des DSB au sein du dinucléosome avec différentes longueurs d'ADN de liaison. Ces recherches révèlent comment différents types de dommages à l'ADN induisent des changements conformationnels dans la structure de la chromatine, facilitant le recrutement de protéines DDR sur les sites endommagés.La partie finale de la thèse passe à une perspective macroscopique, en modélisant la voie SSBR pour comprendre les réponses cellulaires aux dommages à l'ADN. L'étude analyse les décisions relatives au destin cellulaire dans différentes conditions de dommages en utilisant la cinétique de Michaelis-Menten. De plus, les simulations Monte Carlo GEANT4-TOPAS sont utilisées pour étudier les dommages à l'ADN induits par les radiations, en quantifiant les différents types de dommages à l'ADN induits pendant la radiothérapie. Ces modèles sont ensuite intégrés dans le cadre DaMaRiS (DNA Mechanistic Repair Simulator), pour modéliser la voie SSBR afin de simuler de manière exhaustive la dynamique de réparation de l'ADN.Cette approche multidisciplinaire, combinant simulations informatiques, modélisation mathématique et connaissances expérimentales, fait progresser notre compréhension des mécanismes de réparation de l'ADN.Mots-clés : cassures monocaténaires, sénescence, PARP1, simulations de dynamique moléculaire, simulations Monte-Carlo.