Action du CTLA4-Ig sur la réponse humorale en Transplantation

La réponse alloimmune de type humorale et en particulier l'apparition de novo d’anticorps anti HLA dirigés contre le donneur (dnDSA) après une transplantation rénale sont maintenant reconnues comme la principale cause de perte de greffon d’origine immunologique. Définir les meilleures stratégies immunosuppressives pour prévenir ou limiter leur apparition est donc devenu un objectif majeur en pratique clinique. Des études cliniques récentes utilisant le nouvel agent immunosuppresseur bloquant le signal de co-stimulation, le CTLA4-Ig (Belatacept), ont montré que les patients transplantés rénaux traités par Belatacept présentaient de meilleures survies et fonctions des greffons associées à une incidence réduite de dnDSA par rapport aux receveurs contrôles traités par anticalcineurines. Les mécanismes impliqués dans le contrôle des réponses humorales par le CTLA4-Ig n’ont pas encore été élucidés. Notre travail de thèse a pour objectif d’analyser l'effet du CTLA4-Ig sur différentes étapes de la réponse B in vitro et in vivo chez l'homme. Nous montrons d'abord que le CTLA4-Ig diminue la différenciation des plasmablastes et la production d'immunoglobulines, sans intervention des lymphocytes T in vitro. L'expression du principal facteur de transcription impliqué dans différenciation et la fonction des plasmablastes, Blimp-1, est également significativement diminuée en présence du CTLA4-Ig. De plus, l'expression de CD86 sur les plasmablastes après activation est également significativement diminuée en présence de CTLA4-Ig. Dans un second temps, nous nous sommes attachés à étudier l’effet du CTLA4-Ig sur la collaboration entre les TFH et les lymphocytes B. Nous montrons que le CTLA4-Ig bloque l'activation des TFH dépendante de la molécule CD28 en présence de lymphocytes B mémoires. Enfin, nous confirmons in vivo que les patients traités par CTLA4-Ig présentent une expression significativement plus faible de CD80 à la surface des LB comparativement au groupe de patients traités par CNI. De plus, la fréquence et le nombre de TFH circulants totaux et activés (TFH PD1+ICOS+) sont significativement diminués dans le groupe de patients traités par CTLA4-Ig par rapport aux patients traités par anticalcineurines. Au total, nos résultats suggèrent deux modes d’action originaux permettant au CTLA4-Ig de contrôler efficacement les réponses humorales allogéniques (i) d’une part par leur action sur la capacité de sécrétion d’Ig des LB effecteurs exprimant le CD86, et donc en particulier des plasmablastes mais également (ii) par leur action sur la synapse TFH-LB permettant de diminuer l’activation des TFH et d’inhiber la différenciation terminale des LB. Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques en transplantation mais également dans le domaine de l’autoimmunité.