Local Anti-CTLA4 Cancer Immunotherapy From Bench to Bedside

Immunothérapie anti-cancéreuse par administration locale d’anti-CTLA4 L’administration intratumorale (IT) d’immunothérapie est une stratégie thérapeutique en cours de développement rapide, qui nécessite une structuration spécifique pour permettre d’en évaluer les résultats et y adosser de la recherche translationnelle. Nous rapportons l’organisation mise en place au sein de notre groupe, avec comme élément central la création d’une réunion de concertation multidisciplinaire dédiée à l’intratumoral. L’expérience initiale, sur les 100 premiers patients traités par immunothérapie intratumorale à Gustave Roussy est rassurante sur la sécurité de cette méthode d’administration et montre des signaux d’efficacité intéressants.Une des immunothérapies, les anticorps anti-CTLA4 présente un intérêt particulier pour l’intratumoral du fait de leur propriété effet-dose.Nous avons confirmé la bonne tolérance et le bon taux de réponse locale et à distance sur un modèle murin (CT26).Le développement d’une formulation PLGA de relargage continu n’a pas permis d’améliorer l’efficacité de l’anti-CTLA4 en IT. La meilleure efficacité anti-tumorale étant obtenue par l’injection IT répétées de faibles doses d’anti-CTLA4 ( à une dose 10x inférieure à la dose IV).Nous rapportons également les résultats de l’essai clinique NIVIPIT qui a comparé de façon randomisée la sécurité d’utilisation et l’efficacité d’un anti-CTLA4 (ipilimumab) à faible dose par voie IT versus à dose normale en IV, en combinaison avec un anti-PD1 (Nivolumab) en IV chez des patients atteints de mélanome. Les patients traités dans le bras IT ont développé moins d’irAE de grade≥3, avec cependant un ORR et une OS inferieur au bras IV. L’exposition systémique d’Ipilimumab était entre 17 et 27 fois inferieure dans le bras IT comparativement au bras IV.Nous avons identifié que la présence d’une population CD4+CD25highCD39high dans les biopsies tumorales, ou de Granzyme B dans leur sécrétome était prédictif de réponse. Cette population de lymphocyte T diminue chez les répondeurs sous l’effet du traitement.De plus, une augmentation de l’expression de ICOS sur les Tregs et une augmentation de CD25 soluble étaient prédictifs d’irAEs de grade≥3 dans les deux bras.