Spécificités de la réponse humorale chez le patient transplanté : impact sur la stratégie vaccinale et la survie des greffons

La réponse humorale thymo-dépendante est le mécanisme de la réponse immunitaire adaptative qui aboutit à la génération d’anticorps contre les antigènes protéiques, et permet ainsi la défense de l’hôte contre des pathogènes. Elle implique la coopération des lymphocytes T CD4+ et des lymphocytes B. Chez les patients transplantés, la réponse humorale dirigée contre les allo-antigènes peut aussi conduire au développement d’anticorps spécifiques du donneur (DSA), responsables du rejet humoral, qui est la première cause de perte des greffons. Les patients transplantés reçoivent donc des traitements immunosuppresseurs pour limiter cette réponse.Dans la première partie de ce travail, nous avons conduit une étude de vaccinologie contre le SARS-CoV-2. Grâce à l’analyse détaillée des réponses immunitaires d’une cohorte de transplantés rénaux, nous avons démontré que la réponse humorale est au cœur de la protection vaccinale de ces patients. En effet, les anticorps neutralisants dérivés de la réaction de centre germinatif sont associés à la protection contre les infections symptomatiques. Cependant, cette réponse est fortement inhibée par l’immunosuppression. Elle peut être améliorée par des doses supplémentaires de vaccin.Puisque les immunosuppresseurs inhibent la réaction de centre germinatif, il est nécessaire de comprendre pourquoi les patients continuent malgré tout de générer des DSA. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons donc exploré s’il existait des voies non conventionnelles de production des DSA chez les patients transplantés. Dans un premier travail translationnel, nous avons exploré si les lymphocytes T γδ pouvaient aider les lymphocytes B lors d’une réponse humorale allo-immune. A partir de l’étude d’une cohorte de transplantés rénaux bien phénotypés, en passant par des expériences in vitro, jusqu’à l’étude d’un modèle murin de transplantation cardiaque, nous avons démontré que les lymphocytes T γδ n’étaient pas impliqués dans la génération des DSA après transplantation. Enfin, dans un autre travail translationnel, nous avons mis en évidence dans un modèle murin une voie d’alloreconnaissance inédite, qui aboutit à la production de DSA précoces. Cette voie, baptisée « directe inversée », implique la reconnaissance, par les lymphocytes T CD4+ du donneur dérivés du greffon, des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité exprimées par les lymphocytes B alloréactifs du receveur. L’étude de cohortes de patients transplantés rénaux, pulmonaires et intestinaux a permis de montrer que cette voie existe aussi en clinique. Les greffons contiennent effectivement des lymphocytes T CD4+ au moment de la transplantation, et particulièrement les poumons et les intestins qui possèdent un tissu lymphoïde associé aux muqueuses. Dans le cas de ces greffons, la détection transitoire des lymphocytes T du donneur dans la circulation du receveur est associée à des DSA et des rejets précoces.Ce travail explore différents aspects de la réponse humorale des patients transplantés, qui est mise en tension entre la réponse vaccinale bénéfique, souhaitée mais déficiente, et la réponse allo-immune, insuffisamment contrôlée et délétère. De nouvelles stratégies doivent être développées pour améliorer cette balance bénéfice-risque chez les patients transplantés.