La fusion cellulaire, un mécanisme oncogène à l'origine des sarcomes pléomorphes ?

Les sarcomes pléomorphes sont caractérisés par un nombre important de réarrangements chromosomiques et un génome complexe dans lequel peu d'altérations récurrentes ont été identifiées. La plupart des études se sont intéressées aux conséquences de ces altérations sur la cellule et le patient, cependant leur origine reste majoritairement inconnue. La fusion cellulaire entre deux cellules cancéreuses est un mécanisme décrit comme étant à l'origine d'aneuploïdie et d'instabilité chromosomique. Ce processus a été avant tout identifié dans le cadre de la fécondation, de la formation des fibres musculaires et des ostéoclastes et de la régénération tissulaire. La fusion cellulaire, détournée au profit de l'oncogenèse, favorise la progression métastatique et la résistance aux traitements. Nous avons alors émis l'hypothèse que ce mécanisme puisse être à l'origine de la complexité génomique des sarcomes pléomorphes et favoriser le développement et la progression de ces tumeurs. Les résultats obtenus au cours de ma thèse montrent, tout d'abord, que la fusion cellulaire permet le regroupement des oncogènes présents dans deux cellules différentes, initiant ainsi développement de tumeurs. Les hybrides générés présentent de nombreux réarrangements génomiques, avec des pertes et des gains de chromosomes correspondant à ceux retrouvés dans les sarcomes pléomorphes humains. Nous avons aussi démontré que ce mécanisme induit la progression tumorale après fusion d'un fibroblaste immortalisé et d'un fibroblaste transformé. Enfin, nous avons démontré que la fusion non contrôlée de deux myoblastes immortalisés conduit au développement de rhabdomyosarcomes pléomorphes, présentant une délétion de DMD, retrouvée aussi dans les tumeurs humaines à différenciation myogénique. Cette délétion impacte seulement les isoformes les plus grandes de la dystrophine, déclenchant une relocalisation des plus petites dans le noyau. L'ensemble de mes travaux de thèse permettent alors de proposer un modèle selon lequel l'oncogenèse des sarcomes pléomorphes passe par des évènements de fusion cellulaire non-contrôlée, induisant le développement d'altérations génomiques spécifiques de la cellule d'origine et sélectionnées en fonction des pressions de sélection exercées par l'environnement. Ce processus oncogène conduit alors au développement de tumeurs et à la progression métastatique des sarcomes pléomorphes.