Étude des mécanismes de résistance des cellules du Myélome Multiple aux Immunothérapies

Le Myélome Multiple (MM) est la seconde hémopathie maligne la plus fréquente caractérisée par l’accumulation de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Cette pathologie est caractérisée par une grande hétérogénéité moléculaire et clonale, qui malgré des progrès thérapeutiques importants la rende complexe à traiter. Ainsi, la majorité des patients atteints de myélome multiple finissent par rechuter en raison de l’apparition de multiples mécanismes de résistance aux traitements. La dernière décennie a vu l’avènement des immunothérapies dans le traitement des cancers. Ces thérapies sont de nouvelles options thérapeutiques prometteuses, susceptibles d’entraîner une rémission à long terme du cancer. Dans le cadre du MM de nombreux agents d’immunothérapie, notamment les anticorps monoclonaux, les CAR-T ou les conjugués anticorps-médicaments ont été développés ou sont en cours de développement avec des résultats extrêmement encourageant. Cependant, les patients rechutent en raison de l’acquisition de résistances dont la plus commune est la perte de l’expression de la cible thérapeutique. Un lien entre EZH2, une protéine impliquée dans la régulation épigénétique des gènes, et l’expression de CD38, une cible d’immunothérapie classique du MM, avait été mis en avant dans les plasmocytes normaux. En exploitant cette observation, nous avons utilisé un inhibiteur épigénétique de EZH2, l’EPZ-6438 sur des cellules de MM. Le traitement à l’EPZ-6438 a permis d’induire l’expression du CD38 à la surface de lignées cellulaires de MM (HMCL) exprimant faiblement le CD38, mais aussi à la surface de cellules primaires de patients MM à la rechute. De plus nous avons montré que cette induction de l’expression du CD38 est accompagnée par une amélioration de l’activité de l’anti-CD38 Daratumumab qui induit ainsi une lyse plus forte des cellules de MM qui ont été soumise au traitement à l’inhibiteur de EZH2. Enfin, nous avons aussi mis en évidence que l’expression du CD38 est étroitement liée au paysage épigénétique de son promoteur qui semble être bivalent dans les cellules de MM. Les résultats de ce travail ont ainsi permis de mettre en évidence la possibilité de palier à la résistance aux anticorps monoclonaux anti-CD38, ceci en exploitant un inhibiteur épigénétique déjà utilisé en clinique dans d’autres pathologies. D’un autre côté, le checkpoint immunitaire est un autre paramètre qui est impliqué dans le développement de la résistance aux immunothérapies. En étudiant une cohorte de patients atteint de MM ayant été traité au Daratumumab, nous avons identifié que les patients avec le phénotype CD200 high, une protéine impliquée dans le checkpoint immunitaire, ne répondent pas au traitement à cet anti-CD38, contrairement aux patients CD200low. CD200 est exprimé chez 70% des patients atteint de MM. Ainsi, afin de mieux caractériser le rôle potentiel de CD200, nous avons utilisé des HMCL modifiées pour surexprimé le CD200 à leur surface. Dans ces modèles, la présence de CD200 réduit significativement la réponse aux anti-CD38. De plus, l’inhibition de l’axe CD200-CD200R a permis de re-sensibiliser les HMCL CD200+ et les échantillons primaires de patients CD200high au Daratumumab. Ainsi, nos résultats ont mis en évidence le CD200 comme étant un biomarqueur prédictif de la réponse au Daratumumab, et potentiellement une cible thérapeutique supplémentaire dans cette pathologie. Ensemble les résultats de ces études proposent des nouvelles solutions thérapeutiques pour palier la résistance aux anticorps monoclonaux anti-CD38. Soit en ré-exprimant la cible thérapeutique, soit en agissant sur le checkpoint immunitaire avec des combinaisons thérapeutiques.