Rôle de l'efférocytose des macrophages résidents dans le contrôle de l'inflammation et le remodelage cardiaque post-ischémique

Après un infarctus aigu du myocarde (IAM), la perte massive de cardiomyocytes déclenche une réponse inflammatoire intense et un remodelage progressif délétère conduisant à terme à l'insuffisance cardiaque. Bien que l'inflammation soit un déterminant majeur de la réparation et de la fonction cardiaque après infarctus, une inflammation incontrôlée alimente directement le remodelage pathologique. Les macrophages résidents tissulaires (MRT) sont des acteurs cellulaires essentiels à l'homéostasie cardiaque, au-delà de leurs fonctions classiques de surveillance immunitaire. Leur fonction bénéfique repose notamment sur l'efférocytose, la phagocytose des cellules apoptotiques, un mécanisme clé permettant de contrôler l'inflammation et le remodelage tissulaire. Par analyse « Single Cell RNA sequencing », nous avons identifié une nouvelle sous-population de MRTs périvasculaires cardiaques caractérisés par l'expression des récepteurs TIMD4 (« T-cell membrane protein ») et VSIG4 (« B7 family-related protein V-set and Ig domain-containing 4 ») qui une fois disparue post-IAM réapparait progressivement dans le tissu myocardique les jours suivants l'infarctus. La délétion du gène codant pour Vsig4 aggrave la fonction et le remodelage cardiaque à 14 et 28 jours post-infarctus comparé aux souris témoins tandis que la délétion du gène codant pour Timd4 n'a pas montré de différence. L'injection transthoracique échoguidée de macrophages VSIG4+ triés par FACS dans des cœurs infarci deux semaines après IAM améliore la fonction cardiaque des souris Vsig4-/-, mettant en évidence le rôle protecteur des MRT VSIG4+ dans ce contexte pathologique. À l'inverse, l'injection de macrophages Vsig4-/- altère la fonction cardiaque chez les animaux contrôles. De plus, l'absence de VSIG4 est associée à un nombre accru de neutrophiles, de monocytes inflammatoires et de macrophages dans le cœur. Dans des macrophages péritonéaux cultivés, modèle représentatif des MRT, la présence du récepteur VSIG4 semble non seulement conférer une capacité accrue de liaison aux cellules apoptotiques opsonisées, mais également activer la voie Akt, ainsi que l'induction de la prolifération des MRT en réponse à l'efférocytose contrairement aux souris Vsig4-/-. Nos données suggèrent ainsi que les MRTs cardiaques VSIG4+ sont des régulateurs clés de la réparation cardiaque post-ischémique, probablement via leur capacité à limiter l'inflammation notamment assurée par leur implication dans l'efférocytose.