Galectin-3 and aldosterone profibrotic pathways in the failing heart

Voies profibrotique de l'aldosterone et de la galectine-3 dans l'insuffisance cardiaque La galectine-3 (Gal-3) est biologiquement liée au processus d'inflammation et de fibrose dans l’insuffisance cardiaque (IC). Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) a été largement démontré comme exerçant des effets profibrotiques, prohypertrophiques et pro-inflammatoires dans la pathophysiologie de l’IC. En outre, il existe des preuves expérimentales que Gal-3 et SRAA peuvent interagir dans le développement des dommages cardiovasculaires dans des modèles d’hypertension. Cependant, une telle interaction n'a pas été étudiée dans un contexte de dysfonction ventriculair gauche (VG). Nous avons donc cherché à tester les hypothèses suivantes: 1. La Gal-3 participe aux mécanismes de la fibrose cardiaque et du remodelage tissulaire médiés par l'aldostérone dans un modèle murin de dysfonction du VG; 2. Le niveau de Gal-3 est associé au développement du remodelage du VG et de la fibrose et peut prédire les effets des l'antagonistes neurohormonaux chez les patients atteints d'IC chronique due à une cardiomyopathie dilatée non ischémique (CMDNI). Méthode 1. Des souris mâles adultes atteintes d'hyperaldostéronisme cardiaque spécifique ont été soumises à des injections sous-cutanées d'isoprotérénol (200 mg/kg x 2/jour pendant deux jours), puis randomisées pour recevoir un placebo, un inhibiteur de Gal-3 (modified citrus pectin, MCP), un antagoniste de récepteurs aux minéralocortïcoides (canrenoate de potassium) ou l’association de deux (MCP+canrenoate) pendant 14 jours. 2. Nous avons recruté 150 patients avec un diagnostic de CMDNI. Tous les patients ont bénéficié d'une évaluation clinique et biohumorale, incluant le dosage de Gal-3, l'échocardiographie, et une imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) contrastée pour l'évaluation des volumes et de la fibrose par le late gadolinium enhancement (LGE). Une plus petite cohorte de 70 patients a également reçu un dosage de soluble suppression of tumorigenicity protein 2 (sST2) à l’inclusion, et une IRM de suivi à 24 mois pour l'évaluation du remodelage inverse du VG, définie comme une augmentation de >10% de la fraction d’ejection du VG ou une diminution de 10% du volume diastolique du VG indexé. Résultats L’isoprotérénol a induit une diminution rapide et persistante de la fonction systolique du VG chez la souris, qui a été nettement améliorée par le traitement au MCP ou canrenoate. Le MCP et le canrenoate ont également prévenue l'hypertrophie et la fibrose cardiaques ainsi que l’augmentation de l'expression de gènes impliqués dans la fibrogénèse (Coll-1 et Coll-3) et l'infiltration de macrophages (CD-68 et MCP-1). L'utilisation combinée du MCP et canrenoate a entraîné des effets additifs sur l'hypertrophie cardiaque, l'inflammation et la fibrose, comparativement au MCP ou au canrenoate seul. Dans notre cohorte de patients avec CMDNI, la valeur médiane de Gal-3 était de 14,4 ng/mL; le LGE a été observée chez 106 patients. Les patients ayant un LGE positif avaient un taux de Gal-3 plus élevée que ceux qui n'en avaient pas (p=0,006). Après analyse multivariée suel la Gal-3, le sexe, l’ancienneté del la cardiopathie et la fraction d’éjection du ventricule droit sont des facteurs prédicteurs indépendants de la présence de LGE. L’IRM de suivi a montrée que 35 patients présentaient un remodelage inverse. L’analyse multivariée met en evidence Gal-3 comme un prédicteur indépendant du remodelage inverse contrairement au sST2. Conclusion La Gal-3 participe à des mécanismes de lésions myocardiques médiées par l'aldostérone dans un modèle murin de IC. De même, dans un cadre clinique de CMDNI, Gal-3 semble être associée à la fibrose du VG et à l'évolution du remodelage cardiaque, en identifiant éventuellement le sous-ensemble de patients avec une réponse plus prononcée à l'antagonisme neuro-hormonal pharmacologique.