Ciblage pharmacologique du microenvironnement de l'adénocarcinome canalaire pancréatique

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer au pronostic sombre, en raison de son diagnostic souvent trop tardif, de son agressivité, et de sa propension à métastaser rapidement. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires rapidement pour améliorer ce pronostic. Une de ces stratégies consiste à cibler le microenvironnement de PDAC, très dense et actif, représentant une part importante de la masse tumorale. Il est composé d'une matrice extracellulaire, de cellules endothéliales, de cellules immunitaires et de fibroblastes associés au cancer (CAFs). Par l'intermédiaire de relations physiques et chimiques, le microenvironnement, et particulièrement les CAFs et leurs secrétions, favorise la progression tumorale au niveau de la tumeur primaire et sur les sites métastatiques. Notre équipe a mis en évidence un effet antitumoral d'un analogue de somatostatine, le pasiréotide ou SOM230. La somatostatine est une hormone qui entraine une inhibition de nombreuses fonctions biologiques, notamment les sécrétions endocrines et exocrines et la prolifération cellulaire, et dont l'effet anti-tumoral est démontré dans différentes types de cancer. Via le récepteur sst1 exprimé par les CAFs, le pasiréotide est capable de bloquer les secrétions des CAFs, et ainsi de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques à la chimiothérapie et de ralentir la croissance tumorale. Mes travaux de thèse consistaient à démontrer l'efficacité de l'association de gemcitabine, la chimiothérapie de référence dans le PDAC, et de l'analogue de somatostatine SOM230 dans des modèles murins mimant fidèlement la physiopathologie du PDAC humain. Mes résultats montrent un effet majeur de la combinaison des traitements sur le développement de métastases, à la fois sur les modèles de co-greffes orthotopique et sur le modèle génétique KPC. Cet effet est associé à une réduction du recrutement de populations immunitaires pro-tumorales, particulièrement les macrophages associés aux tumeurs et les MDSCs. Nous avons identifié le facteur de croissance des macrophages CSF-1 comme une protéine clé dans l'effet immunomodulateur des CAFs, et dont la sécrétion est réduite par le traitement au SOM230. En considérant les récents échecs de traitements visant à supprimer les CAFs, il semble que le ciblage de leurs secrétions soit une stratégie plus prometteuse dans le traitement du PDAC.