Immunologic profile after surgical pancreatectomy

Quel est l’impact immédiat de la chirurgie pancréatique sur l’immunité lymphocytaire ? Etude monocentrique prospective en cytométrie de masse (IMMUNOPANC) IMPORTANCE La chirurgie pancréatique est une procédure chirurgicale qui met en jeu le pronostic vital, et l'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est l’un des cancers au pronostic le plus sombre, pour lequel il n'existe pas de traitement suffisamment efficace. Il existe encore beaucoup d’inconnues en ce qui concerne la compréhension du rôle de la chirurgie pancréatique dans la stratégie oncologique.OBJECTIF Construire le premier atlas cellulaire à haute résolution de la dynamique du système immunitaire après une chirurgie pancréatique réalisée dans un centre expert. Nos objectifs secondaires sont d'examiner si la signature immunitaire pourrait aider à identifier les patients d'intérêt clinique : 1) diagnostic préopératoire d’un ADKP, 2) prédiction postopératoire précoce d'une fistule pancréatique (FP) ultérieure.MATERIEL, METHODES ET PARTICIPANTS Cette étude monocentrique (NCT03978702), a inclus consécutivement 39 patients ayant eu une pancréatectomie à visée curative (n=37) ou une laparotomie exploratrice (n= 2) dans le département d'oncologie chirurgicale de l'Institut Paoli Calmettes à Marseille, de Février à Juillet 2021. Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ont été collectées à différents moments, de façon longitudinale. Les patients ont été appariés en âge avec des volontaires sains (n=17).CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL ET MESURES Le critère de jugement principal est la mesure des sous-populations immunitaires circulantes en cytométrie de masse avec l'analyse de regroupement par voisinage hiérarchique-stochastique et l'intégration de données à l’aide d’algorithmes utilisant l'intelligence artificielle (IA).RESULTATS Trente-trois patients (84,5 %) ont eu une pancréatectomie pour cancer, dont 13 patients (33 %) atteints d’ADKP. Onze patients (28 %) ont développé une FP après l'opération. La mortalité à 90 jours était de 2,5 %. Nous avons réalisé un profilage de 156 échantillons de PBMC provenant des quatre périodes péri-opératoires les plus représentatives.1) Après la pancréatectomie, la proportion de cellules myéloïdes (26 % à 34 %, p=0,018) a augmenté de manière significative. Les cellules Natural Killer (NK) se sont contractées au premier jour postopératoire (POD 1) à un niveau plus bas qu'en préopératoire (7 vs 12% ; p<0,001). Les lymphocytes T CD8+ et CD4+ ont diminué de manière significative après la pancréatectomie (diminution de 25 %, p<0,001 et 40 %, p<0,001 respectivement). Le modèle basé sur l'IA de la variation immunitaire au premier jour après la pancréatectomie (J1) était caractérisé par la combinaison d'une diminution des NK, d'une diminution des T naïfs (à la fois CD8+ et CD4+) et des TEM CD8+ BTN3+. La seule sous-population de lymphocytes T augmentée était les TEM CD103+. Grâce à cette combinaison il est possible de différencier l’état immunitaire à J1 des patients ayant eu une pancréatectomie de ceux ayant eu une laparotomie exploratrice avec une performance élevée (régression de Ridge, AUC=0,94, p =2,56e-02).2) Prédiction préopératoire d’un ADKP : le taux de survie était de 69% pour les patients atteint d’un PDAC et de 100% pour les lésions bénignes, sans mortalité postopératoire. La prédiction préopératoire des patients atteints d’un ADKP est possible (Random forrest, AUC=0.86, p =1.35e-02).3) Prédiction postopératoire de la FP: nous avons identifié la signature immunitaire de la FP (PFLS-1) à J1 en comparant les patients avec et sans FP. Les modèles dérivés ont séparé les patients avec une FP avec une performance élevée (régression logistique, AUC=0,75, p =1,87e-02) à POD1. La combinaison du score de risque de fistule peropératoire et de la PFLS-1 a significativement amélioré la prédiction (AUC= 0.78).CONCLUSIONS ET INTERET Cet atlas cellulaire à haute dimension de la dynamique du système immunitaire périphérique après une chirurgie pancréatique ouvre la voie à une évaluation plus poussée de l'immuno-modulation.