Study of the impact of nucleolin targeting on pancreatic ductal adenocarcinoma immune microenvironment

Etude du rôle de la nucleoline dans l’adénocarcinome pancréatique ductal Le microenvironnement de l'adénocarcinome ductale pancréatique (PDAC) est hautement fibrotique et hypoxique, avec une faible infiltration des cellules immunitaires; La combinaison de thérapies ciblées et d'immunothérapie avec la chimiothérapie n'a jusqu'à présent pas permis d'améliorer la survie des patients atteints de PDAC. La nucléoline (NCL) est une protéine nucléolaire surexprimée dans le cancer et notre groupe a montré qu'un niveau élevé de NCL dans PDAC est en corrélation avec une faible survie globale. L'inhibition de NCL par N6L, un pseudopeptide synthétique multivalent breveté par notre laboratoire, diminue la croissance de PDAC et normalise les vaisseaux tumoraux dans des modèles murins de PDAC améliorant l'administration de médicaments et une diminution de l'hypoxie tumorale.Étant donné que la normalisation des vaisseaux tumoraux et la reprogrammation immunostimulante pourraient se réguler mutuellement, nous avons étudié les effets de l'inhibition des NCL sur le microenvironnement immunitaire des modèles murins PDAC. (mPDAC) N6L a réduit spécifiquement la proportion de lymphocytes T régulateurs et de cellules myéloïdes suppressives (MDSC) spécifiquement dans le microenvironnement tumoral mais pas dans la rate et les ganglions lymphatiques des souris porteuses de tumeurs. De plus, N6L a augmenté l'infiltration et l'activation des TIL. Par analyse RNAseq du mPDAC traité par N6L, nous avons trouvé et validé que N6L diminuait l'expansion des CAF et l'expression de l'IL-6 dans les tumeurs, dans le plasma et in vitro. Le traitement du mPDAC par un anticorps bloquant l'IL-6, la proportion de Treg et de MDSC, telle que l'augmentation de l'infiltration de TIL, imitait les effets de N6L. Alors que l'anti-VEGF à faible dose normalisait le vaisseau tumoral du mPDAC, mais n'était pas suffisant pour moduler le micro-environnement immunitaire du mPDAC. De plus, une thérapie combinée avec l'immonucheck-point inhibitor anti-PD1 a été testée. La combinaison n'a pas réussi à montrer de meilleurs résultats que N6L sur le volume de la tumeur sur le modèle mPDAC.En conclusion, ces résultats démontrent que l'inhibition de la NCL bloque l'amplification des cellules immunosuppressives lymphoïdes et myéloïdes et normalise le microenvironnement tumoral PDAC grâce à un nouveau mécanisme d'action dépendant de la régulation du stroma tumoral.