Evaluation de régulateurs positifs de la croissance musculaire chez un modèle dystrophique murin

En 1997, le caractère culard, un phénotype hypermusclé chez le bovin, est attribué à des mutations dans le gène de la myostatine (MSTN). Depuis, il a été confirmé qu’une baisse de l’activité de la MSTN conduisait à une augmentation de la masse musculaire chez d’autres espèces, y compris chez l’Homme. L’identification de ce facteur et des conséquences de son invalidation sur le développement musculaire ouvre de nombreuses perspectives en médecine humaine comme, par exemple, chez des personnes ayant eu une fonte musculaire importante suite à une immobilisation prolongée ou en conséquence du vieillissement ou d’une maladie chronique. L’objectif majeur de ce projet de recherche a consisté à évaluer de nouvelles stratégies permettant d’augmenter la masse musculaire chez la souris. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés à une métalloprotéine de la matrice extracellulaire (MEC), la décorine (DCN), dont l’interaction avec la MSTN a été caractérisée comme étant zinc dépendante. Suite à l’injection de ce Small Leucine Rich Proteoglycan (SLRP) chez la souris dystrophique mdx et Gamma-sarcoglycan-/-, nous avons constaté une augmentation de la masse musculaire consécutive à un phénomène d’hypertrophie associé ou non à de l’hyperplasie. Des études de dose/cinétique ont montré que l’effet positif de la décorine sur la croissance musculaire était maximal 21 jours après administration. Nous avons également découvert qu’un fragment peptidique de 41 acides aminés du domaine N-terminal de la protéine DCN murine conservait une activité anti-myostatine et induisait une hypertrophie musculaire chez la souris dystrophique. Ce domaine, site de l’interaction directe entre la MSTN et la DCN, présente un motif CX3CXCX6C, caractéristique des SLRPs de classe I, dont le cluster de cystéines et son interaction avec le zinc ont été décrits comme indispensables à l’activité anti-MSTN de la DCN. Différentes études concernant les mécanismes induits lors de la séquestration de la MSTN par la DCN dans la MEC ont également été conduites afin d’expliquer les phénomènes observés chez la souris. Enfin, nous avons étudié le potentiel de la DCN pour favoriser la greffe de cellules myogéniques et développé différentes approches de thérapie génique.