The properties of fibro-adipogenic progenitors in normal regenerating skeletal muscle and degenerative myopathies

Les propriétés des progéniteurs fibro-adipogéniques dans le muscle normal en régénération et dans les myopathies dégénératives La perte musculaire due au remplacement des myofibres u du tissu fibrotique et adipogène est une caractéristique de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par des mutations du gène de la dystrophine, et caractérisée par une dégénérescence et une faiblesse musculaire. Les efforts déployés pour identifier des modèles murins de DMD qui récapitulent la gravité de la condition humaine ont conduit à la découverte de la lignée de souris D2-mdx. Bien que ce modèle présente des lésions plus importantes et une progression exacerbée de la fibrose intramusculaire, par rapport aux autres modèles de souris DMD largement utilisés, il n'est pas encore bien caractérisé. Notre analyse histologique des souris D2-mdx a montré une fibrose intramusculaire sévère, qui restait constante, et une accumulation de graisse qui augmentait avec l'âge chez les deux sexes. Une population résidente de cellules musculaires appelée progéniteurs fibro-adipogènes (FAPs) est impliquée dans ce processus. Alors que la fibrose musculaire médiée par les FAPs est largement étudiée dans les maladies musculaires, le rôle des FAPs dans adipogénèse musculaire n'est pas bien compris. Notre objectif etait de comparer les propriétés adipogènes des FAPs dans les muscles au repos, régénératifs et dystrophiques. Des FAPs au repos, isolées à partir de muscles intacts, des FAPs en régénération isolées à partir de muscles sains eu régénération (après une blessure aiguë) et des FAPs dystrophiques isolées à partir de muscles D2-mdx, ont montré que les FAPs dystrophiques étaient plus sensibles à la différenciation adipogénique par rapport aux FAPs en régénération, in vitro. De plus, le séquençage de l'ARN en cellule unique a révélé l'expression de l'ARN de l'EGFR dans les FAPs, dont l'activation par EGF a inhibé la différenciation adipogénique des FAPs. Les FAPs dystrophiques ont montré une grande sensibilité à cette inhibition, suggérant que l'activité de l'EGFR est altérée dans un environnement dystrophique. De plus, nous suggérons que les macrophages (MPs) du muscle dystrophique sont liés à la régulation de la différenciation adipogénique des FAPs, via la voie de l'EGFR, étant donné que la co-culture de MPs dystrophiques a montré une différenciation adipogénique élevée des FAPs en comparaison avec les MPs issus de muscle en regénération. Enfin, le traitement in vivo pai de l'EGF, dans le muscle dystrophique, a révélé un effet bénéfique à la fois sur le dépôt de graisse intramusculaire et sur la force musculaire maximale. Nous considérons les FAPs comme une cellule clé entre la régénération et la dégénérescence musculaire. En ciblant ces candidats in vivo et in vitro, nous révélons la voie de l'EGFR comme contribuant au comportement altéré des FAP et comme régulateur clé des événements dans l'établissement de l'accumulation adipogène dans les muscles dystrophiques.