Identification of new levers to fight muscle atrophy : benefit of the hibernating brown bear model

Identification de nouveaux leviers pour lutter contre l’atrophie musculaire : bénéfice du modèle de l’ours brun en hibernation L'atrophie musculaire impacte des millions de personnes à travers le monde, inlcuant des personnes âgées, des personnes atteintes de maladies ou encore des personnes immobilisées pendant de longues périodes. La perte de masse musculaire conduit à un déclin de l'autonomie, favorise l'apparition de maladies, augmente la résistance aux traitements mis en place, et est associée à une augmentation de la mortalité. De ce fait, l'atrophie musculaire constitue un problème majeur de santé publique. Enormément de mécanismes biomoléculaires ont été documentés pouvant expliquer l'apparition de l'atrophie musculaire, principalement grâce à l'utilisation de modèle de rongeurs de laboratoire. Pourtant, aucun traitement n'est réellement efficace et/ou adaptable pour tous aujourd'hui. L'objectif principal de cette thèse était de trouver de nouveaux mécanismes sous-jacents qui pourraient devenir des cibles thérapeutiques pour combattre l'atrophie musculaire chez l'Homme. Nous avons choisi une approche basée sur le biomimétisme. Notre stratégie a été (1) de réaliser une étude de physiologie comparée entre le modèle de l’ours brun naturellement résistant à l'atrophie pendant hibernation et la souris suspendue sensible à l’atrophie musculaire, (2) d’étudier le rôle des voies de signalisations ATF4 et TGF-β/BMP dans ces deux modèles, et enfin (3) d’initier des études sur des cellules musculaires humaines pour valider les hypothèses issues des deux premières études. Dans notre première étude, la stratégie a été d’identifier les gènes différentiellement régulés dans les muscles de l'ours brun entre la période d’hibernation et la période d’activité. Ensuite, nous les avons comparés à ceux différentiellement régulés dans les muscles de la souris suspendue par rapport à la souris contrôle. Nous avons montré que la concomitance de l’inhibition de la signalisation TGF-b et de l’induction de la signalisation BMP semblait être cruciale pour le maintien de la masse musculaire en condition d'inactivité physique prolongée. Dans notre deuxième étude, nous avons montré que l’induction de la voie de signalisation d’ATF4 dans le muscle était découplée de l’atrophie musculaire chez la souris saine ou soumise à une situation d’inactivité physique lorsqu’elles étaient préalablement traitées par la molécule d’halofuginone, et également chez l’ours hibernant. Dans ces 3 situations, le maintien de la masse musculaire était associé à la fois à l’induction de la signalisation d’ATF4 et de BMP et à l’inhibition de TGF-β. Enfin, des résultats préliminaires obtenus en cultivant des cellules musculaires humaines avec du sérum d'ours brun hibernant suggèrent la présence d'un composé actif circulant pouvant reproduire certaines caractéristiques observées dans le muscle de l'ours brun hibernant résistant à l'atrophie. En conclusion, ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives dans la modulation de la balance des voies de signalisation TGF-b et BMP dans des situations d'inactivité physique prolongée. De plus, ils ouvrent de nouvelles recherches sur l'identification de composés actifs dans le sérum de l'ours pouvant être utilisables en clinique humaine afin de limiter ou prévenir l'apparition d'atrophie musculaire lors de l’immobilisation ou dans d'autres conditions physiopathologiques.