Activité anti-tumorale de la voie XBP1 dans les leucémies aiguës myéloïdes

Les Leucémies Aigües Myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes, caractérisées par un l'expansion de blastes leucémiques, des progéniteurs myéloïdes bloqués à différents stades de leur différenciation, qui colonisent la moelle osseuse, puis le sang, pour enfin s'infiltrer dans différents tissus et former des métastases. Le traitement de référence de ces hémopathies repose sur une chimiothérapie classique associant de l'Aracytine à une anthracycline. Cependant, de fréquentes rechutes sont observées et sont marquées par une chimiorésistance des patients. De façon intéressante, une étude clinique menée par Schardt et collaborateur a révélé un lien entre l'activation de XBP1, un facteur de transcription exprimé dans le cadre du stress du Réticulum Endoplasmique, et un meilleur pronostic chez les patients atteint de LAM. Dans le but de préciser le rôle de XBP1 dans ces pathologies, nous avons développé un modèle permettant l'expression conditionnelle de XBP1, sous contrôle d'un promoteur sensible à la doxycycline, dans des lignées cellulaires de LAM. Nos résultats démontrent qu'une activation soutenue de XBP1 conduit à l'apoptose des cellules in vitro et in vivo. De plus, une activation plus modérée de XBP1 conduit à une chimiosensibilisation à l'Aracytine in vitro et in vivo. Enfin, une activation chronique de XBP1 déverrouille la différenciation myéloïde in vitro et in vivo. Par le biais d'analyses à grande échelle, nous avons identifiées deux cibles transcriptionnelles non-codantes de XBP1, miR-22-3p et miR-148a-3p, qui récapitulent à elles seules les phénotypes liés à l'expression de XBP1. L'expression de miR-22 induit l'apoptose et sensibilise à l'Aracytine via la diminution de l'expression de la protéine SIRT1. De plus, l'expression chronique de miR-22 et miR-148 inhibent respectivement l'expression de c-MYB et HEX, deux facteurs de transcription impliqués dans la répression de la différenciation myéloïde. L'ensemble de nos résultats démontrent non seulement une activité anti-leucémique du facteur de transcription XBP1, mais mettent également en lumière l'importance de ses cibles non codantes dans les mécanismes moléculaires sous-jacents.