Caractérisation fonctionnelle du facteur nucléaire RINF au cours de l’hématopoïèse normale et pathologique.

L’hématopoïèse regroupe l'ensemble des mécanismes qui assurent le renouvellement continu et régulé des cellules sanguines, à partir des cellules souches hématopoïétiques. La différenciation des cellules souches en cellules matures est un phénomène finement orchestré par divers signaux (facteurs de croissance, hormones, cytokines et microenvironnement médullaire) capables de stimuler la prolifération de cellules quiescentes ainsi que leur engagement dans diverses voies de la maturation hématopoïétique. Ces processus sont généralement régulés via l’activation de facteurs de transcription, mais également par des mécanismes épigénétiques. Le gène RINF/CXXC5 a initialement été décrit comme essentiel pour les processus de différenciation granulocytaire normale. Toutefois, son implication dans d’autres voies de l’hématopoïèse n’avait pas été étudiée. Afin de définir son rôle dans la différenciation et l’engagement vers des lignages hématopoïétiques autres que la voie granulocytaire, notamment érythroïde et monocytaire, sa contribution fonctionnelle dans des lignées hématopoïétiques et dans des cellules primaires CD34+ de moelle osseuse (donneurs sains) a été étudiée par une approche de perte ou gain de fonction. Ces expériences, dans des modèles de la voie granulocytaire (lignée NB4 et HL60 traitées par les rétinoïdes) et de la voie érythroïde (lignées K562 et UT7/GM traitées par l’hémine ou l’EPO) démontrent l’implication de RINF dans la maturation terminale de ces deux lignages. Ces données ont ensuite été validées dans des progéniteurs hématopoïétiques (tests clonogéniques) où l’expression de RINF favorise la différenciation granuleuse et interfère négativement avec la différenciation érythroïde, sans impacter la voie monocytaire. En effet, l’extinction de son expression diminue le nombre des colonies granuleuses et augmente le nombre de colonies érythroïdes. Des dérégulations au niveau de l’expression des facteurs ou co-facteurs de trancription qui régulent l’hématopoïèse peuvent aboutir à des hémopathies, telles que les Leucémies Aiguës Myéloïdes. Ces pathologies sont la résultante de l’association d’une augmentation de la prolifération cellulaire et d’un blocage des processus de différenciation. Au vu de son rôle important au cours de la granulopoïèse et de l’érythropoïèse, l’hypothèse que des dérégulations de RINF pourraient intervenir dans les processus de leucémogenèse a été testée par l’étude de son niveau d’expression dans les différentes Leucémies Aiguës Myéloïdes. Ainsi, il a été démontré que parmi les patients dont le niveau d’expression de RINF est le plus élevé, le pronostic vital est mauvais, associé à une résistance aux traitements chimiothérapeutiques. L’ensemble de ces données a permis d’aboutir à la conclusion que des dérégulations de l’expression de RINF pourraient contribuer au processus de leucémogenèse, et qu’ainsi RINF pourrait être une potentielle cible thérapeutique dans le cadre des LAM. D’un point de vue moléculaire, le mode d’action de la protéine RINF reste à ce jour du domaine de l’hypothèse, mais la présence d’un doigt de zinc de type CXXC lui permettrait d’intervenir dans des mécanismes des régulations épigénétiques, tels que la méthylation de l’ADN. Une meilleure compréhension des mécanismes régulés par la protéine pourrait permettre à terme une meilleure compréhension des régulations de l’hématopoïèse, voire des processus de leucémogenèse.