La voie JAK/STAT : cible potentielle pour une médecine personnalisée dans la sarcoïdose

La sarcoïdose est une granulomatose d'étiologie inconnue, caractérisée par la formation de granulomes immuns dans divers organes, principalement les poumons. La présentation clinique et l'évolution de la sarcoïdose sont variables. L'analyse génomique du sang périphérique des patients a montré que la voie de signalisation JAK/STAT est significativement représentée dans la sarcoïdose et est associée à la gravité de la maladie. Cependant, l'expression spatiale et temporelle des membres de la voie JAK/STAT dans le granulome est encore mal connue. Nous émettons l'hypothèse que l'activation de la voie JAK/STAT dans les granulomes de la sarcoïdose induit leur formation et/ou leur persistance. Premièrement, nous avons réalisé une cartographie de l'expression des membres de la voie JAK/STAT dans le granulome, sur des biopsies de patients atteints de sarcoïdose. Parmi les kinases JAKs activées, seule pJAK2 est détectée, principalement dans les LTCD3+. Seule la localisation nucléaire de pJAK2 a été observée, suggérant l'activation d'une voie JAK2 non canonique. D'autre part, seules pSTAT1,pSTAT3 et pSTAT5 sont détectées dans les granulomes, principalement dans les cellules de la lignée myéloïde CD68+. Deuxièmement, nous avons étudié l'activation de la voie JAK/STAT in vitro dans des cultures de lymphocytes circulants de patients atteints de sarcoïdose et de témoins. La voie non canonique de pJAK2 semble être exclusive aux lymphocytes des granulomes, tandis que, les lymphocytes circulants présentent une activation de la voie canonique JAK2/STAT1, et cela semble être associé à la sévérité de la maladie. Troisièmement,à l'aide d'une analyse multivariée, nous avons comparé l'activation des membres détectés dans le granulome de différents organes, puis associé à la sévérité de la maladie en utilisant deux approches distinctes : (i) en associant les niveaux d'expression des protéines aux caractéristiques cliniques des patients et (ii) en examinant leur relation avec les stades d'évolution des granulomes. L'expression des 4 protéines est plus élevée dans les biopsies pulmonaires (AUC=0.83) et cutanées (AUC=0.89) et est en moyenne associée à la persistance de la maladie (COS=5, p< 0.001). Deux signatures prédominantes sont identifiées dans les lymphocytes/myéloïdes : pJAK2 / pSTAT1-pSTAT5 dans le poumon (AUC=0.84) et pJAK2 /pSTAT3-pSTAT5 dans la peau (AUC=0.80). Enfin, nous montrons une corrélation positive significative entre l'expression de pSTAT1(p<0,05), pSTAT3 (p<0,05), pSTAT5 (p<0,01) et la présence du stade considéré comme précoce dit "floride".En résumé, nos résultats montrent un profil d'expression de la voie JAK/STAT différent entre les lymphocytes circulants et ceux des granulomes. La voie canonique JAK2/STAT1 activée dans les lymphocytes circulants est associé à la sévérité de la maladie. En revanche, dans le granulome, la voie non canonique pJAK2 exprimée dans les lymphocytes et potentiellement la voie canonique impliquant l'activation de STAT1, STAT3 et STAT5 dans les cellules myéloïdes sont associées à la sévérité des organes les plus affectés, à savoir : le poumon et la peau. Cependant, leur expression est uniquement corrélée avec le développement des granulomes et sans lien apparent avec la persistance et le stade fibreux.