Modulation et monitoring de l'activité de l'axe IRE1α-XBP1 au cours de la réponse UPR

Un grand nombre de perturbations cellulaires peuvent affecter les activités de repliement et de conformation des protéines et conduisent à une accumulation de protéines mal conformées dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE) causant un stress du RE. En réponse au stress du RE, la cellule active un processus adaptatif appelé réponse UPR, pour Unfolded Protein Response, qui lui permet de s'adapter au stress. Lorsque le stress persiste ou est trop intense, les voies de mort cellulaire programmées sont activées. Le stress du RE et la réponse UPR sont impliqués de manière directe ou indirecte dans la physiopathologie de diverses maladies humaines comme le diabète, le cancer, les maladies neurodégénératives, ou les maladies rénales. L'activation de la réponse UPR aura une influence sur le remodelage du tissu environnant en impactant la viabilité cellulaire, en activant une réponse inflammatoire, avec un impact in fine sur la fonction de l'organe touché. Une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de cette réponse cellulaire est donc cruciale pour le développement de biomarqueurs précoces de ces pathologies et pour la recherche de cibles thérapeutiques. Dans le rein, les lésions aiguës participent activement au développement de maladies qui entraînent la perte de fonction de l'organe. Certaines de ces lésions aiguës peuvent être causées par un stress du RE consécutifs à des stress toxiques, médicamenteux, ou lors de phénomènes d'ischémie-reperfusion. La réponse UPR joue ainsi un rôle particulier dans le devenir de ces lésions. Les cellules épithéliales tubulaires sont des cibles privilégiées du stress du RE, et vont produire un sécrétome dont certains composants peuvent être identifié dans les urines. L'étude de ce sécrétome est donc particulièrement intéressante pour identifier une empreinte du stress du RE dans ces cellules et constitue une approche efficace dans l'identification de marqueurs solubles de lésions évolutives dans les tissus associés à un stress du RE. Dans ce contexte, nous avions émis l'hypothèse que la sécrétion de l'angiogénine, une ribonucléase impliquée dans la diminution de la synthèse protéique lors d'un stress du RE, par l'épithélium tubulaire rénal en condition de stress du RE pouvait influer sur l'adaptation du microenvironnement rénal et potentiellement constituer un biomarqueur non invasif de lésions rénales. Mes travaux de thèse ont mis en évidence que la sécrétion de l'angiogénine par l'épithélium rénal induisait l'activation des macrophages, et « préconditionnait » les cellules épithéliales avoisinantes à la survenue d'un stress du RE. Nous avons également montré que l'angiogénine urinaire était un biomarqueur non invasif du rejet de greffe lorsqu'elle est mesurée 3 mois après la transplantation ainsi qu'un biomarqueur de la sévérité des lésions ischémiques tubulaires aiguës. L'expression de l'angiogénine étant sous le contrôle de l'axe IRE1-XBP1 de la réponse UPR, elle est le reflet de son activation. Nous avons également développé une technique de monitoring de l'épissage de XBP1 par IRE1 dans les urines, qui nous a permis d'identifier les patients à risque qui développeront des lésions rénales aiguës après une chirurgie cardiaque. Enfin mes travaux de recherche ont permis l'identification d'un nouvel inhibiteur physiologique de l'activité RNase de IRE1 ouvrant la voie à de nouvelles thérapies basées sur la modulation de l'axe IRE1-XBP1 dans la réponse UPR. En conclusion, ces travaux ont permis de développer des biomarqueurs non-invasifs urinaires de l'activité de l'axe IRE1-XBP1 de la réponse UPR permettant de détecter le stress du RE dans l'épithélium rénal. En outre, nous avons établis un mécanisme régulation de l'activité de IRE1 par un inhibiteur endogène.