Grundlagen der hochdosierten Cytarabinosid-Behandlung

Cytosinarabinosid kann sowohl als Analogsubstanz von Cytidin als auch von Desoxycytidin aufgefaßt werden. Als potenter Hemmer der DNA-denovo-Synthese während der S-Phase gilt Ara-C heute als klassischer Exponent der sog. phasenspezifischen Substanzen. Biochemisch kann Ara-C zwei gegensätzliche Stoffwechselwege einschreiten. Die Aktivierung erfolgt über Desoxycytidin-Kinasen, wobei die Phosphorylierung schließlich zu Ara-CTP führt. Die Inaktivierung erfolgt entweder durch direkte Umwandlung von Ara-C in Ara-U durch die Cytidin-Desaminase oder durch die dCMP-Desaminase. Die Pharmakodynamik der Ara-C-Resistenz beinhaltet im wesentlichen vier Punkte: Resistenz kann Folge einer verminderten Aktivierung sein, wobei die Desoxycytidin-Kinase den limitierenden Faktor darstellt. Resistenz kann aber durch vermehrte Inaktivierung über die Desaminasen zustande kommen; mit Resistenz ist weiterhin eine verminderte intrazelluläre Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Ara-CTP assoziiert worden und schließlich kann auch eine verminderte Substanzinkorporation eine wesentliche Determinante für zelluläre Ara-C-Resistenzen darstellen. Nach kurzfristiger hochdosierter Ara-C-Infusion kommt es zu wirksamen Spiegeln in Blut und Liquor über eine Zeit bis zu 12 Stunden, außerdem zu genügend hohen Ara-CTP-Spiegeln in resi-stenten Leukämiezellen. Der Indikationsbereich des hochdosierten Cytosinarabinosids, refrak-täre Leukosen und Lymphome sowie die Meningiosis leucaemica findet somit eine biochemische, pharmakodynamische und pharmakologische Begründung. Die klinische Anwendung und Wirksamkeit wird durch die Toxizität und das bei refraktären Leukämien häufig eingeschränkte normale Stammzellpotential begrenzt.