Étude de la contribution de l'activateur tissulaire du plasminogène (tpa) vasculaire à la physiopathologie cérébrale

L'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est une pathologie aux conséquences souvent dramatiques et pour laquelle l’approche thérapeutique pharmacologique aiguë reste trop peu efficace. Celle-ci consiste à administrer l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA), qui permet indirectement de dégrader la fibrine, le principal composant des caillots. Le tPA vasculaire est aussi produit de manière endogène par l’endothélium. Il est aussi exprimé par d’autres organes, dont le cerveau, et le tPA vasculaire peut entrer dans le parenchyme cérébral, via la barrière hémato-encéphalique (BHE). De ce fait, attribuer avec certitude une fonction cérébrale au tPA vasculaire est limité par l’absence d’outils précliniques permettant d’éliminer sélectivement le tPA circulant sans affecter le tPA des autres compartiments de l’organisme. Nos travaux visent donc à développer des outils originaux afin de définir précisément la contribution du tPA endogène vasculaire dans la physiopathologie cérébrale, et notamment dans deux processus distincts : l’un physiologique, lors du couplage neurovasculaire (CNV) et l’autre pathologique, lors d’une ischémie cérébrale. Nous avons développé un modèle de parabiose entre une souris sauvage (tPAWT) et une souris totalement déficiente en tPA (tPANull), avec l’hypothèse que le partage de circulation sanguine restaure le niveau circulant de tPA chez la souris déficiente, sans affecter ce niveau dans les autres compartiments. Nous démontrons ainsi que les taux physiologiques de tPA vasculaire (produit libéré par les cellules endothéliales et hépatiques) favorisent le CNV via un mécanisme dépendant des récepteurs NMDA endothéliaux. De plus, nous apportons les premières démonstrations que le tPA vasculaire rejoint le cerveau en franchissant la barrière formée par les plexus choroïdes. Enfin, nous montrons que, dans le cadre d’un AVC thromboembolique, le tPA vasculaire endogène permet de protéger le cerveau en restaurant de manière efficace la perfusion cérébrale.