Dérégulation d'origine astrocytaire du système d'activation du plasminogène dans la sclérose en plaques

Le système d’activation du plasminogène (SAP), initialement décrit dans la circulation sanguine, intervient dans la dégradation des caillots de fibrine (fibrinolyse). Ce système permet de convertir un zymogène inactif (le plasminogène) en enzyme active (la plasmine) via l’action de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), lui-même inhibé par la serpine inhibitrice de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1). Il a été suggéré qu’une dérégulation du SAP dans le système nerveux central (SNC) pouvait être un processus physiopathologique dans la sclérose en plaques (SEP). Cependant, l’origine et les conséquences de cette dérégulation restent peu caractérisées dans cette pathologie. Durant cette thèse, nous avons donc cherché à mieux caractériser la dérégulation du SAP dans la SEP et à déterminer son rôle dans la physiopathologie de cette maladie. Les travaux réalisés au cours de ce doctorat ont permis de montrer qu’une forte surexpression de PAI-1 survient dans le SNC lors des phases symptomatiques de modèles murins de SEP, entraînant une inhibition de la fibrinolyse intraparenchymateuse. Cette altération du SAP est une cause de la formation des zones de lésion, et coïncide temporellement avec les phases symptomatiques des modèles murins de SEP. Les astrocytes réactifs pro-inflammatoires sont les responsables de cette surexpression parenchymateuse délétère de PAI-1. Il apparaît qu’une intervention à visée thérapeutique permettant la restauration de l’activité fibrinolytique intraparenchymateuse, via l’inhibition de PAI-1, s’avère bénéfique dans des modèles animaux de SEP. En conclusion, nos travaux révèlent que la présence d’astrocytes réactifs est à l’origine de la surexpression de PAI-1 engendrant l’inhibition de la fibrinolyse intraparenchymateuse constatée dans la SEP. Ce processus physiopathologique délétère est une des causes menant à la formation de zones lésionnelles dans la SEP.