Rôle de la protéine matricellulaire hevin dans la réponse à la cocaïne

L'administration de cocaïne induit des modifications à long terme de la plasticité structurale et synaptique au niveau du système limbique, en particulier le noyau accumbens (NAc). Les mécanismes de plasticité impliquent non seulement les éléments pré et post-synaptique mais aussi les astrocytes et la matrice extracellulaire. Des données récentes ont révélé que la plasticité structurelle était modulée par les protéines matricellulaires. Ces protéines jouent un rôle important au cours du développement dans la synaptogenèse et la migration neuronale en modulant les interactions entre les cellules et la matrice extracellulaire. Cependant le rôle de ces protéines dans la plasticité chez l'adulte reste peu étudié. Je me suis intéressée au rôle de la protéine matricellulaire hevin dans la plasticité induite par les drogues d'abus. Contrairement à la majorité des protéines matricellulaires dont l'expression est transitoire et astrocytaire, hevin est exprimé par les neurones et reste fortement exprimé dans le cerveau adulte. Cependant, ni sa distribution régionale dans le cerveau adulte, ni son identité neuronale n'était décrite. Pour répondre à ces questions, j'ai réalisé des expériences d'hybridation in situ fluorescentes doubles et montré une expression dans l'ensemble des interneurones parvalbumines (PV) du cerveau ainsi que dans certains neurones glutamatergiques. Par ailleurs, nous avons confirmé l'expression de hevin dans tous les astrocytes. L'implication de hevin dans le NAc dans la résilience au stress suggère qu'il pourrait avoir un rôle dans la régulation des émotions. Nous avons étudié le rôle de hevin dans la réponse à la cocaïne au niveau cellulaire et comportemental à l'aide du test de préférence de place conditionné (PPC). Nous avons montré que les souris KO pour hevin présentent une suppression de la PPC induite par la cocaïne. Nous avons fait l'hypothèse selon laquelle c'est l'absence de hevin dans le NAc qui est responsable de cette diminution. Afin de cibler hevin dans les astrocytes du NAc, nous avons utilisé une stratégie de surexpression d'ARN interférant dirigés contre l'ARNm de hevin. L'inhibition de hevin dans les astrocytes du NAc chez des souris adultes bloque la PPC pour la cocaïne, démontrant ainsi la nécessité de l'expression astrocytaire de hevin dans les propriétés renforçantes de la cocaïne. Hevin est également exprimé dans les interneurones PV du striatum. Or nous avons quantifié une augmentation de l'activation de ces neurones PV après injections répétées de cocaïne. Nous avons montré que l'activation des PV avec une approche chemogénétique (DREADDs) au niveau du striatum module directement l'hyperlocomotion induite par la cocaïne. De même, la stimulation des astrocytes par une approche chemogénétique augmente les effets renforçant de la cocaïne confirmant ainsi l'implication des astrocytes. L'ensemble de ces résultats démontre l'importance de ces types cellulaires relativement peu étudiés dans la réponse comportementale induite par la cocaïne. Hevin a été impliqué dans la plasticité structurelle dépendante de l'expérience. Nous avons donc fait l'hypothèse que hevin serait responsable de la plasticité structurelle induite par la cocaïne, en particulier l'augmentation du nombre d'épines dendritiques et de synapses au niveau des neurones épineux du NAc. L'absence constitutive de hevin chez les KO n'entraine pas de changements structuraux au niveau basal. Notre hypothèse est que l'absence de hevin serait susceptible d'altérer les synapses nouvellement formées par la cocaïne et ainsi modifier les propriétés de la cocaïne. En conclusion, mes travaux de recherche ont permis de déterminer le phénotype cellulaire de hevin et mis en évidence son rôle dans la plasticité et les propriétés renforçantes de la cocaïne. Ces travaux ouvrent des perspectives quant au rôle de hevin dans la plasticité neuronale chez l'adulte.