Rôle du récepteur adénosinergique A2A astrocytaire dans la Tauopathie

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise notamment par l’agrégation intraneuronale de protéines tau hyperphosphorylées (pathologie tau), qui jouent un rôle central dans le développement de dysfonctionnements synaptiques et du déclin mnésique. De manière intéressante, la consommation de caféine réduit le déclin cognitif lié à l’âge et le risque de développer la MA. Ces effets protecteurs seraient attribués à sa capacité à bloquer les récepteurs adénosinergiques A2A (A2AR), dont la densité et l’activité sont augmentées de manière pathologique dans l’hippocampe des patients. Cette régulation positive a été observée dans les astrocytes -cellules essentielles au maintien de l’homéostasie cérébrale- et est corrélée au développement de la pathologie tau et des déficits cognitifs associés. Cependant, les mécanismes sous-jacents reliant l’augmentation des A2AR astrocytaires, la progression de la tauopathie et les déficits de mémoire demeurent inconnus. Pour explorer l’impact de cette régulation positive astrocytaire des A2AR, nous avons effectué une injection intra-hippocampique d’un virus AAV2/9 permettant l’expression du récepteurA2AR, ou de la protéine GFP (contrôle), sous le contrôle du promoteur spécifique des astrocytes GfaABC1D. L’induction d’une telle dérégulation a été effectuée i) chez des sourisC57Bl6/J (Objectif 1) afin d’en identifier les conséquences dans un contexte physiologique et déterminer si cette seule altération peut conduire au développement de la pathologie ; ii) chez un modèle transgénique de tauopathie (THY-Tau22 ; Objectif 2) afin d’identifier un éventuel rôle potentialisateur du A2AR vis-à-vis du développement de la pathologie et ainsi mieux comprendre sa pertinence physiopathologique. Premièrement, nos données montrent que la surexpression astrocytaire du A2AR des sourisC57Bl6/J (Objectif 1) induit des changements hippocampiques multicellulaires importants,associés à de profondes altérations de la réactivité, de la morphologie et du transcriptome des astrocytes avec un lien intéressant avec la sénescence. Ces altérations astrocytaires ont induit des modifications du phénotype microglial ainsi que de l’excitabilité neuronale, associées à des troubles de la mémoire spatiale à court-terme et de l’apprentissage spatial à long-terme. Ces résultats démontrent ainsi que la seule régulation positive des A2AR dans les astrocytes hippocampiques, comme observée dans le cerveau des patients, suffit à déclencher une réponse délétère favorisant les altérations mnésiques. Deuxièmement, nos données au sein du modèle THY-Tau22 montrent une accentuation de la neuroinflammation, associée à une altération importante du transcriptome hippocampique,touchant notamment la plasticité synaptique mais également une réduction des performances de la mémoire spatiale à long-terme. En revanche, les effets médiés par le A2AR sur la pathologie tau sont nuancés. L’administration d’un antagoniste sélectif, le KW-6002, déjà utilisé dans le cadre d’autres pathologies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson,a permis de prévenir et atténuer certains des effets délétères du A2AR notamment la réactivité astrocytaire et les modifications du transcriptome hippocampique. En revanche, les troubles mnésiques n’ont pu être atténués. Ces résultats confirment le rôle clé des récepteurs A2ARdans les altérations observées, tout en soulignant la complexité des processus cellulaires et moléculaires impliqués, qui limitent notamment la récupération des fonctions cognitives. L’ensemble des données de cette étude met en lumière l’interaction et les dysfonctions possibles médiées par les astrocytes, la signalisation adénosinergique et la pathologie tau. Elle révèle que les effets induits dans l’hippocampe varient selon le contexte cellulaire et le stade de la maladie tout en renforçant le potentiel thérapeutique du ciblage des A2AR dans la maladie d’Alzheimer et les tauopathies.