Implication of 3S-HS and HS3ST2 in synaptic stability under physiological conditions and in Alzheimer's disease-related tauopahty

La maladie d’Alzheimer (MA), la forme la plus répandue de démence, est caractérisée par une accumulation cérébrale de plaques amyloïdes formées de peptide beta-amyloïde, et d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) de protéine tau anormalement phosphorylée (P-tau). Depuis plusieurs années, l’évidence d’une implication majeure d’altérations synaptiques dans la pathologie a émergée. De plus, il a été observé dans les cerveaux MA que les héparanes sulfates (HS), normalement extracellulaires, accumulent à l’intérieur des neurones, où ils co-localisent avec tau. Le laboratoire CRRET a mis en évidence que la 3-sulfotransferase 2 (HS3ST2), enzyme prédominante dans le cerveau où elle génère des HS 3-O-sulfatés (3S-HS) de rôle inconnu, est impliquée dans les mécanismes à l’origine de la tauopathie. Puisque la HS3ST2 et les 3S-HS n’ont jamais été caractérisés à la synapse où ils pourraient participer au développement de la tauopathie, les objectifs de ce travail sont : 1) déterminer si la HS3ST2 et les 3S-HS sont présents à la synapse et étudier des possibles rôles physiologiques ; 2) déterminer si les 3S-HS accumulent au niveau intracellulaire dans des cellules neuronales et/ou dans de synaptosomes issus d’un modèle murin de tauopathie ; et 3) examiner si les 3S-HS intracellulaires produits par la HS3ST2 sont impliqués dans le développement ou évolution de la tauopathie au niveau synaptique.Dans ce travail, nous avons montré la présence des 3S-HS et de la HS3ST2 à la synapse de cellules hippocampiques et accumulé des preuves de leur implication dans la stabilité et l’activité synaptique, toutes deux altérées par des peptides se liant aux 3S-HS ont pu bloquer cette activité. Nous avons implémenté et caractérisé le modèle murin de tauopathie rTg4510 et mise en place les cultures primaires de leur neurones hippocampiques. Dans ces cellules, nous avons montré l’accumulation intracellulaire des 3S-HS et une surexpression de la HS3ST2 corrélant avec l’accumulation de P-tau. La digestion enzymatique des HS dans les synaptosomes a résulté dans l’inhibition de la tauopathie.Ce travail révèle pour la première fois un rôle fondamental de la 3-O-sulfatation des chaines d’HS à la synapse, aussi bien dans des conditions physiologiques que pathologiques. Pour la première fois, l’enzyme HS3ST2 est décrite à la synapse. De plus, ce travail donne la preuve d’un lien fort entre l’expression d’HS3ST2, l’accumulation de 3S-HS et la tauopathie au niveau synaptique, ouvrant de nouvelles opportunités pour mieux comprendre la MA.