Hétérotaxie : quand Tout-De-Travers et autres gènes perturbent la cardiogénèse : de l'homme à la souris

Les malformations cardiaques sont des anomalies congénitales fréquentes puisqu’elles concernent 1 naissance sur 100. Dans la majorité des cas, surtout lorsque la cardiopathie est isolée, l’étiologie reste inconnue. Elles peuvent aussi s’intégrer dans un contexte malformatif plus complexe, notamment dans le cadre des anomalies de latéralisation gauche-droite, ou hétérotaxies. L’objectif de ce travail était d’identifier de nouveaux gènes dont les mutations sont responsables de cardiopathies congénitales et/ou d’hétérotaxie et aussi de mieux comprendre la morphogénèse du cœur. Grâce à une stratégie de séquençage exomique au sein de cohortes de patients présentant la même anomalie cardiaque ou au sein de familles avec récurrence de cardiopathies congénitales, nous avons pu mettre en évidence plusieurs gènes qui ont ensuite été confirmés sur le plan fonctionnel lors d’analyses cellulaires et de modèles animaux. Nous avons ainsi étudié le rôle de MEGF8, une protéine transmembranaire et de MGRN1, une ligase E3 de la superfamille RING, qui interagissent à la surface de cellules cibles pour réguler la voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh). Les souris mutées double hétérozygotes pour les gènes Megf8 et Mgrn1 expriment des anomalies de latéralité gauche-droite avec malformations cardiaques associées en rapport avec une activité intracellulaire augmentée du signal Shh induite par l’absence de dégradation de l’un de ses substrats, Smoothened (Smo). D’autres travaux nous ont permis d’identifier la métalloprotéase « TOUT-DE-TRAVERS » (TDT) qui est spécifiquement exprimée dans le nœud embryonnaire cilié de plusieurs espèces et dont des mutations perte de fonction sont retrouvées chez plusieurs dizaines de patients avec anomalies du situs et cardiopathies congénitales. Tout comme pour la métalloprotéinase MMP21 identifiée quelques années plus tôt, des modèles de poisson-zèbres ont confirmé une randomisation de l’établissement de la latéralisation gauche-droite et du looping cardiaque en cas d’inactivation par knock-out de Tdt. Enfin, nous avons travaillé sur deux modèles plus fréquents de malformations cardiaques dans la population générale que sont la bicuspidie aortique et la communication interauriculaire (CIA). La délétion du cluster de gènes PCDHA identifiée dans 8% de la population caucasienne semble être reliée au continuum phénotypique des obstructions du cœur gauche, allant de la plus fréquente et banale qu’est la bicuspidie aortique aux plus complexes que sont les hypoplasies du ventricule gauche. Ceci suggère le rôle probable de variants modulateurs plus rares. Lors de l’analyse d’une vaste famille avec récurrence de CIA, nous avons également constaté que la mutation très conservée mais très délétère du gène TPM1 était partiellement compensée par une mutation co-héritée de TLN2 codant pour une autre protéine sarcomérique impliquée dans les filaments d’actine des myocytes. La plupart de ces travaux révèle ainsi que des interactions génétiques modulent souvent l’intensité du signal des morphogènes identifiés et que des transmissions oligogéniques sont probablement le mécanisme de nombreuses malformations cardiaques et/ou anomalies de latéralité. Ces travaux ouvrent également de nouvelles perspectives dans la compréhension des multiples voies de signalisation qui sous-tendent la mise en place de l’asymétrie gauche-droite chez les vertébrés ainsi que la formation des cardiopathies congénitales. Nous abordons également le rôle de probables mutations « protectrices » participant à la modulation des phénotypes cliniques.