Métabolisme du fer : de la régulation à la thérapie

Le fer est un élément essentiel pour tous les organismes vivants. La quantité de fer doit être finement régulée, un excès de fer étant toxique, tandis qu'une carence en fer conduit à une anémie. Il n'existe aucun mécanisme actif d'excrétion du fer, et sa régulation se fait donc au niveau de son absorption. L'hepcidine est la principale régulatrice de l'homéostasie du fer. Elle est sécrétée par les hépatocytes, et se lie à la ferroportine des macrophages et des entérocytes entrainant sa dégradation, et empêchant ainsi l'absorption du fer. L'expression de l'hepcidine est inhibée par la Matriptase-2, une protéase à sérine exprimée par les hépatocytes. Les dérégulations de l'homéostasie du fer sont associées à de nombreuses pathologies. Durant cette thèse, nous nous sommes intéressés à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Cette maladie affecte plus de 80 % des patients obèses, soit environ 25 % de la population mondiale. Elle est caractérisée par une accumulation de lipides dans le foie. On retrouve des dépôts de fer dans les cellules hépatiques (hépatocytes et/ou macrophages) dans près de 30 % des patients, et ces dépôts sont corrélés avec une aggravation de la pathologie, avec une transition accélérée vers la stéatohépatite (NASH). La NASH est caractérisée par une inflammation hépatique, des dommages cellulaires et des niveaux variés de fibrose. Ces études établissant uniquement des liens corrélatifs, nous avions pour but de déterminer si le fer constituait réellement un facteur aggravant dans cette pathologie. Pour cela, nous avons nourri avec un régime gras (HFD) des souris présentant des dépôts de fer dans les hépatocytes ou dans les macrophages. Nous avons ensuite étudié le développement de la NAFLD/NASH et de l'obésité dans ces souris. Dans nos modèles, nous n'avons démontré aucun lien entre les dépôts de fer dans les macrophages et la transition vers la NASH. De façon intéressante, nous avons pu montrer que les dépôts de fer dans les hépatocytes semblaient protecteurs contre le développement de la stéatose et de l'obésité au cours du HFD. Dans un second temps, nous avons souhaité vérifier l'affirmation selon laquelle l'absence de Matriptase-2 chez la souris protégeait du développement de l'obésité et du diabète après un HFD. L'absence de Matriptase-2 conduit à une surexpression de l'hepcidine et à une anémie microcytaire sévère. Nous avons donc nourri des souris Matriptase-2 KO avec un régime gras pendant 4 mois, et nous avons démontré qu'elles deviennent obèses et développent une stéatose hépatique, mais semblent plus tolérantes au glucose que les souris WT. Nous avons également observé que les tissus adipeux blanc et brun des souris Matriptase-2 KO est morphologiquement différent de celui des WT. Enfin, nous avons réalisé une étude pour évaluer un nouveau traitement pour la bêta-thalassémie, une maladie caractérisée par des défauts de production de la chaîne de bêta-globine. Dans cette maladie, le stress érythropoïétique causé par l'anémie entraine une diminution de l'expression de l'hepcidine, qui à son tour conduit à une surcharge en fer. Nous avons testé un nouvel anticorps inhibiteur de la Matriptase-2 afin d'induire l'expression de l'hepcidine dans la bêta-thalassémie, et donc de diminuer la surcharge en fer. Ce traitement est efficace dès 7 semaines d'administration, et l'association avec un agent stimulateur de l'érythropoïèse corrige également l'anémie des souris bêta-thalassémiques. En conclusion, cette thèse va permettre une meilleure compréhension, et ouvrir la voie à de nouveaux travaux pour comprendre le rôle du fer dans la physiopathologie de la NAFLD. Nous avons également découvert la possibilité d'utiliser l'inhibition de la Matriptase-2 comme une possible stratégie thérapeutique pour ralentir le développement du diabète. Enfin, nous avons développé un nouveau traitement pour la bêta-thalassémie, qui pourrait améliorer la survie des patients.