Rôle de l'hepcidine macrophagique sur l'homéostasie des cellules de Kupffer

Le métabolisme du fer est étroitement régulé afin que le fer soit disponible pour les fonctions biologiques tout en empêchant ses effets cytotoxiques. Les macrophages jouent un rôle central dans l'établissement de cet équilibre. Les cellules de Kupffer (KCs), macrophages résidents du foie, sont impliquées dans l'élimination des érythrocytes endommagés, assurant ainsi le recyclage systémique du fer pour prévenir les dommages causés par un dépôt excessif de fer dans les organes. De plus, l'axe hepcidine (HAMP)/ferroportine est essentiel pour coordonner l'exportation cellulaire du fer. L'hepcidine induit la dégradation de la ferroportine, exportateur de fer, supprimant ainsi la libération de fer par les macrophages et les cellules parenchymateuses. Le rôle de l'hepcidine dérivée des hépatocytes dans l'homéostasie systémique du fer est bien connu, ; cependant, le rôle de l'hepcidine dans le recyclage du fer par les macrophages in vivo, ainsi que son influence potentielle sur la survie et le maintien des KCs, reste mal compris. Dans un modèle de surcharge en fer non héminique, nous démontrons que la suppression spécifique de l'hepcidine dans les KCs protège les KCs embryonnaires (emKCs) du stress oxydatif et réduit l'engagement des KCs dérivés des monocytes dans le foie. Cependant, cette protection est perdue lorsque la déficience en hepcidine s'étend au-delà des KCs pour inclure d'autres populations de macrophages. Dans ce modèle, la surcharge en fer entraîne une élévation des niveaux de fer sérique et une augmentation de l'érythropoïèse, tandis que les emKCs montrent une faible récupération face à la surcharge en fer, présentant des signes de stress oxydatif et d'apoptose. Le traitement thérapeutique des souris déficientes en hepcidine dans les macrophages, visant à limiter le stress oxydatif mitochondrial, préserve le pool de emKCs face à l'excès de fer. Globalement, l'hepcidine dérivée des macrophages joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie du fer en condition de stress et contribue à la préservation du pool de cellules de Kupffer.