Des toxines animales comme ligands innovants des récepteurs aux mélanocortines

Le sous-type 4 des récepteurs aux mélanocortines (MC4R) est une cible thérapeutique pour le traitement des troubles de l’homéostasie énergétique. Aucun traitement efficace n’est pour l’instant sur le marché. Dans ce contexte, une banque de toxines animales synthétiques a été criblée, aboutissant à 286 hits. Au vue de ce chiffre exceptionnel, cinq des toxines les plus originales au niveau séquence ont été sélectionnées et caractérisées pharmacologiquement. N-TRTX-Preg1a de l’araignée Poecilotheria regalis et N-BUTX-Ptr1a du scorpion Parabuthus transvaalicus sont les premières toxines agonistes du sous-type 1 des récepteurs aux mélanocortines (MC1R). Ce récepteur stimule la pigmentation de la peau et joue un rôle clé dans la prévention du mélanome. Les deux toxines forment chacune un nouveau groupe au sein de leur famille de toxines, respectivement les knottin et les toxines CSαβ. L’étude des conotoxines N-CTX-Can1a et N-CTX-Mil1a, a été abandonnée du fait de la complexité de leur synthèse et de leur faible affinité. N-CTX-Ltg1a, issue du cône Conus lithoglyphus, est une toxine prometteuse. Sa séquence ne ressemble à aucune famille connue de toxine et elle présente une affinité nanomolaire sur MC4R. Avec 4 cystéines, elle peut être oxydée de trois façons différentes, rendant son étude complexe. Nous avons simplifié progressivement cette toxine pour aboutir à un peptide linéaire simple à produire et plus affin d’un facteur 3 que la toxine de départ avec une sélectivité d’un facteur 3 à 13 par rapport aux autres MCRs. La Hunger-Toxin (HT1-0) antagonise l’activation des voies de signalisation Gs, G15 et β-arrestine du MC4R. Des études de relation structure-activité ont permis de délimiter les zones importantes dans l’interaction avec MC4R et serviront à l’optimisation future du peptide. Prochainement, la confirmation in vivo de l’effet anorexigène pourrait ainsi ouvrir la voie vers un nouveau traitement de la cachexie.