Démonstration de l’existence des récepteurs mGlu7 hétérodimériques par des approches innovantes

Le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, active non seulement les récepteurs ionotropes responsables de la transmission synaptique rapide, mais également les récepteurs métabotropes (mGlu). Cette sous-famille de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) est responsable de la régulation fine de nombreuses synapses. Huit gènes codent pour ces récepteurs qui doivent s'assembler en dimères pour fonctionner. Ces récepteurs sont présents dans les neurones, au niveau post-synaptique ou pré-synaptique. Ils sont impliqués dans pratiquement toutes les fonctions physiologiques et ont rapidement été considérés comme de nouvelles cibles pour le traitement de nombreuses maladies du cerveau.Notre projet s'est concentré sur le récepteur mGlu7, bien différent des autres mGlu récepteurs. En effet, ce récepteur présente une affinité extrêmement faible pour le glutamate (à la limite des concentrations physiologiques). De plus, le récepteur mGlu7 est soumis à une forte pression de sélection, ce qui en fait le mGlu possédant la séquence la plus conservée des récepteurs mGlu, et présentant l’expression la plus étendue dans la plupart des régions du cerveau. Il est principalement localisé au niveau des terminaisons présynaptiques où il inhibe le processus de libération. Les mutations primaires du gène GRM7 sont associées à une gamme de pathologies humaines, notamment la schizophrénie, les troubles du spectre autistique, la dépression, les troubles auditifs et les troubles neuro-développementaux, et des formes sévères d'épilepsie. Des sociétés pharmaceutiques ont identifié des candidats médicaments, à la fois orthostériques (ciblant le site de liaison du glutamate) et allostériques (ciblant d'autres sites). Malheureusement, aucun n'a atteint les phases cliniques avec succès.Une hypothèse expliquant ces échecs est la découverte que les mGlu récepteurs existent non seulement sous forme d'homodimères, mais également sous formes d'hétérodimères, avec des combinaisons spécifiques. Notre équipe a été la première à signaler l'existence de ces hétérodimères en 2011. Ainsi, une hypothèse plausible est que la sous-unité mGlu7 s'associerait avec une autre sous-unité mGlu sous forme d'hétérodimères qui auraient des propriétés spécifiques.Grace à des approches innovantes permettant d'étudier les propriétés fonctionnelles et pharmacologiques des hétérodimères mGlu2-7 spécifiquement, nous avons identifié plusieurs signatures pharmacologiques spécifiques de ce récepteur. Par exemple, les modulateurs allostériques positifs (PAM) de mGlu2, agissent comme des inhibiteurs de mGlu2-7. Notre collaboratrice a également montré que les deux ARNm de ces sous-unités sont colocalisés dans plusieurs types neuronaux dans le cerveau. Grace au développement d'un biosenseur permettant de suivre l'activation de ce récepteur basé sur l'utilisation de nanocorps (des mini anticorps issus des domaines uniques des camélidés), nous avons démontré l'existence de ces hétérodimères dans le cerveau. Ceci a été confirmé par l'observation faite en électrophysiologie sur tranche par notre collaboratrice, qui a montré que des récepteurs endogènes avaient les caractéristiques pharmacologiques du récepteur mGlu2-7, identifiées auparavant dans des cellules transfectées exprimant l’hétérodimère. Parallèlement, nous avons caractérisé des ligands photoswitchable spécifiques du récepteur mGlu7, développés et synthétisés par le groupe de chimie médicinale et synthèse (MCS) de Barcelone. Pour finir, nous avons mis en place des activateurs sélectifs de dimères en générant des nanocorps spécifiques d’une sous-unité du récepteur portant un ligand activant l'autre sous-unité. Nos résultats basés sur des approches innovantes, révèlent l'existence d'un nouveau récepteur mGlu dans le cerveau, et montre combien il est important de considérer ces récepteurs pour le développement de molécules à visée thérapeutique.