Étude de la contribution des récepteurs kaïnate ectopiques dans les dynamiques de réseau du gyrus denté épileptique

Aujourd'hui les épilepsies comptent toujours parmi les maladies neurologiques les plus répandues dont près de 70% des cas peuvent être stabilisées par un traitement. Au vu de la proportion de malades réfractaires aux différentes thérapies, la recherche de nouvelles stratégies curatives reste un enjeu important de santé publique. L’épilepsie du lobe temporal est une des formes d'épilepsie les plus fréquentes chez l'adulte et donc un des champs de recherche privilégiés.Dans l’épilepsie du lobe temporal, l’hippocampe présente des réorganisations importantes. Parmi ces changements on peut citer la dégénérescence de neurones et la formation de nouvelles connections aberrantes parmi les neurones survivants. Ce phénomène est particulièrement visible et documenté dans le gyrus denté où les cellules granulaires forment un réseau excitateur récurrent via le bourgeonnement de leur axone, les fibres moussues. Plusieurs études ont montré que ce réseau pathologique facilite l'apparition de crises épileptiques et d'événements anormaux dits épileptiformes. Des travaux de l'équipe ont montré que ces connexions aberrantes l'étaient à plus d'un titre car la synapse formée par la fibre moussue ne présente pas seulement le récepteur glutamatergique AMPA classiquement associé à cette synapse. Une portion significative des synapses abberantes opère via des récepteurs kaïnate ectopiques. Notre équipe a montré que ces récepteurs kaïnate augmentaient l'excitabilité des cellules granulaires notamment par l'activation d'un courant sodique persistant par leur cinétique lente.Ce type de récepteur est étudié comme une potentielle cible thérapeutique. Cependant comment les récepteurs kaïnate modulent les dynamiques de réseaux et participent à la génération d'activité épileptiformes dans le gyrus denté restent des questions en suspens. Ces questions sont importantes pour pouvoir mieux affiner les méthodes curatives à l’étude. L'objectif de mon travail de thèse était de répondre à ces interrogations. Dans cette optique nous avons étudié les propriétés des récepteurs kaïnate dans le réseau épileptique du gyrus denté avec deux approches complémentaires.La première étude s'est concentrée sur les dynamiques de réseaux de tranches organotypiques de gyrus denté de souris dans un modèle pilocarpine in vitro. Nous avons analysé temporellement et spatialement l'activité neuronale avant de se concentrer sur une analyse par clusters fonctionnels développée par nos soins afin d'analyser la micro-structure des synchronies au sein de ces événements épileptiformes.La seconde est une étude in silico. Elle consiste en l'élaboration d'un modèle réduit de gyrus denté épileptique de rat incorporant des récepteurs kaïnate et le courant sodique persistant. Une fois le modèle obtenu et vérifié, nous avons mis en place des simulations expérimentales avec différents paramètres variables pour mesurer l'impact spécifique des KARs dans ce réseau épileptique. Afin de vérifier l’apparition d’activités épileptiformes, nous avons ajouté une simulation de mesure LFP à notre modèle.Une partie des techniques développéesl’ont été à des fins d’utilisations ultérieures, il s’agit de l’analyse par clustering et du modèle in silico spécifiquement créés pour notre étude.Avec ces deux études, nous avons pu montrer que les récepteurs kaïnate modulaient le recrutement pathologique des neurones dans des activités épileptiformes. Les récépteurs AMPA sont alors essentielles à l’apparition d’activités pathologiques alors que les récepteurs kainate jouent plus un rôle de facilitateur de recrutement des neurones et permettant ainsi une fréquence d’activités épileptiformes plus importante. En effet nos résultats suggèrent un effet tout ou rien et donc l’existence d’un seuil à dépasser pour observer des activités de type interictales, les récepteurs kaïnates aidant à passer ce seuil.