Annexine A1 : dissémination et microenvironnement tumoral

L’annexine A1 (ANXA1) appartient à la vaste superfamille des annexines qui englobe des protéines capables de se lier aux phospholipides membranaires de façon calcium dépendante. C’est une protéine multifonctionnelle initialement décrite pour ses propriétés anti-inflammatoires. Elle est présente dans le noyau, le cytosol et les membranes cellulaires et peut également être sécrétée et clivée dans le milieu environnant. L’ANXA1 présente un important intérêt en oncologie du fait de sa dérégulation dans de nombreux cancers. En fonction des types de cancers, l’ANXA1 est surexprimée ou sous-exprimée par rapport au tissu sain. Elle est surexprimée dans le cancer du sein triple négatif par rapport aux autres sous-types de tumeurs mammaires et dans les mélanomes par rapport aux mélanocytes. Dans ces deux pathologies, bien que l’ANXA1 soit associée aux processus de prolifération, migration et invasion, les mécanismes précis de son rôle au sein d’une tumeur restent mal connus, notamment ceux impliquant la fraction extracellulaire. Les études menées sur des souris n’exprimant pas l’Anxa1 ont également montré que l’ANXA1 stromale est impliquée dans le développement et la progression tumorale.Le premier objectif a donc été de tester la possibilité de bloquer la protéine extracellulaire via un anticorps monoclonal breveté, le VJ4B6, pour diminuer la migration (in vitro) et la dissémination (in vivo). Nos données montrent que le VJ4B6 ne permet pas de limiter la migration cellulaire des lignées de cancer du sein triple négatif (MDA-MB-231-luc) et de mélanome (SK-MEL-28 et A375-MA2) présentant de l’ANXA1 extracellulaire. Cet anticorps ne permet pas non plus de limiter le développement et la dissémination tumorale du mélanome B16Bl6 in vivo. Le second objectif a été d’étudier le rôle de l’ANXA1 tumorale et stromale dans le développement et la dissémination du mélanome. Nos résultats ont montré que l’ANXA1 tumorale est impliquée dans la prolifération des cellules A375-MA2 et SK-MEL-28 in vitro. L’utilisation de souris invalidées pour l’Anxa1 a également permis de mettre en évidence que l’ANXA1 stromale favorise le développement tumoral et la formation de métastases des cellules murines B16Bl6 in vivo. De façon intéressante, les études réalisées sur les tumeurs ont montré que l’absence d’ANXA1 stromale limite la prolifération des cellules tumorales ainsi que l’angiogenèse. Ceci peut donc expliquer la progression limitée des tumeurs chez les souris invalidées. De plus, les tumeurs développées chez ces dernières présentent une surexpression des marqueurs lymphocytaires (CD3, CD4, FoxP3, CD8a, NKp46) par rapport à celles développées chez les souris sauvages. Cet afflux lymphocytaire concerne à la fois les lymphocytes pro- et anti-tumoraux. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce dernier soit une conséquence d’une perméabilité accrue des vaisseaux tumoraux au niveau des tumeurs des souris invalidées pour l’Anxa1.