Biomarqueurs du TDAH : corrélations métabolomiques et neuro-cognitives

Le Trouble Déficit d'Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) est un trouble du neurodéveloppement hétérogène touchant 3 à 5% des enfants scolarisés et caractérisé par un déficit d'attention, une hyperactivité et une impulsivité. Actuellement le diagnostic se fait principalement à l'aide de tests cognitifs avec un risque non négligeable d'erreurs diagnostiques. A l'heure actuelle, aucune étude ne propose de marqueurs biologiques fiables du TDAH. L'identification de biomarqueurs reste donc un enjeu important pour le diagnostic précoce, le suivi thérapeutique adapté des patients et la caractérisation de la physiopathologie. La métabolomique est une technologie récente qui s'intéresse à l'identification, la quantification et la caractérisation de métabolites pouvant servir de biomarqueurs.Les objectifs de cette thèse sont de mieux comprendre la pathologie et d'identifier des biomarqueurs via des approches biochimiques et métabolomiques transversales en contexte préclinique et clinique.La première partie de ce travail a été réalisée à l'aide d'un modèle animal de TDAH. Des rats de souche SHR/NCrl présentant des troubles de l'attention, hyperactivité et impulsivité et des rats témoins, de souche WKY/NHsd, ont été utilisés. Le premier objectif a été d'analyser le métabolome cérébral de ce modèle animal afin d'identifier des voies métaboliques perturbées ainsi que d'analyser le métabolome périphérique de ces animaux pour le corréler au métabolome cérébral. Les résultats montrent des perturbations cérébrales du métabolisme énergétique chez les rats SHR/NCrl par rapport aux rats témoins. Ces anomalies ont également été retrouvées dans le métabolome sanguin et urinaire suggérant de potentiels biomarqueurs périphériques reflétant des modifications centrales.Dans le but de mieux caractériser ce trouble, une seconde étude métabolomique a été réalisée dans des régions cérébrales spécifiquement impliquées dans le TDAH. Les résultats de cette étude permettent d'aller plus loin dans la connaissance des modifications biochimiques présentes dans ce modèle.Enfin, une troisième étude a quantifié trois neurotransmetteurs, la dopamine, la sérotonine et l'acétylcholine dans quatre régions cérébrales d'intérêt dans le TDAH. Les résultats montrent que ces trois neurotransmetteurs sont altérés dans le cortex orbito-frontal, le cortex pré-limbique, le striatum dorsal et le striatum ventral. Ces résultats suggèrent que le TDAH n'est pas uniquement un trouble lié au système dopaminergique, comme souvent présenté, mais que d'autres neurotransmetteurs peuvent jouer un rôle dans la physiopathologie.Ces données suggèrent de nouvelles pistes à étudier pour mieux comprendre le TDAH.La seconde partie de ce travail a eu pour objectif d'identifier des biomarqueurs périphériques du TDAH afin d'apporter une aide au diagnostic. Pour cela, une étude métabolomique a été réalisée à partir d'échantillons sanguins et urinaires d'une cohorte de patients atteints de TDAH et une cohorte de patients non atteints. Les résultats montrent des modifications du métabolisme énergétique, ce qui est en accord avec les résultats obtenus dans les études précliniques. Le métabolisme énergétique a été peu étudié dans le TDAH mais certains auteurs ont proposé une « théorie neuro-énergétique du TDAH » suggérant que les symptômes pourraient résulter d'un trouble de gestion intra-cérébrale de l'énergie dans ce trouble.L'ensemble de ces résultats expérimentaux pré-cliniques et cliniques, obtenus à partir d'approches métabolomiques, paraît cohérent et fourni des perspectives de recherche innovantes pour mieux comprendre la physiopathologie de ce trouble sévère, précoce et invalidant, rendre le diagnostic plus précoce et enrichir l'arsenal thérapeutique au profit des patients.