Le métabolisme mitochondrial : un facteur clé dans la survie des cellules cancéreuses sous traitements anticancéreux

De nombreux arguments indiquent que les cellules cancéreuses présentent une glycolyse exacerbée quelle que soit la teneur en oxygène, un phénomène appelé « Effet Warburg » ou glycolyse aérobie. Cependant, contrairement à ce que pensait Otto Warburg, ce phénomène n’est pas secondaire à une altération irréversible du métabolisme des mitochondries. Plusieurs travaux ont récemment montré l’importance du métabolisme mitochondrial dans les différentes caractéristiques tumorigéniques des cellules cancéreuses, tels que la prolifération cellulaire, la survie, la résistance au stress oxydant et au stress réticulaire, mais également dans la résistance aux traitements anticancéreux. Dans un modèle de leucémie aigüe myéloïde, nous avons montré que la surexpression de la protéine GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) permet de rediriger le métabolisme des cellules leucémiques vers la phosphorylation oxydative (OXPHOS) mitochondriale et d’augmenter le niveau de ROS mitochondriaux, les rendant alors sensibles aux molécules pro-oxydantes ciblant la mitochondrie. D’autre part, dans un modèle de mélanome muté BRAV600E, les cellules résistantes aux inhibiteurs de BRAF (BRAFi) remodèlent leur réseau mitochondrial autour du réticulum endoplasmique (RE), permettant la captation de calcium du RE dans les mitochondries et de limiter le stress réticulaire. Ces cellules présentent une augmentation de leur OXPHOS mitochondriale et de la production de ROS mitochondriaux. Afin de faire face au stress oxydatif, les cellules de mélanome mutées BRAFV600E surexpriment le facteur NRF2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) afin d’augmenter la voie des pentoses phosphates et la production de glutathion. Les mitochondries peuvent également participer à la survie des cellules cancéreuses sous chimiothérapies en utilisant des voies métaboliques alternatives. Dans la leucémie myéloïde chronique présentant BCR-Abl, le traitement à l’Imatinib induit une diminution de l’activité glycolytique qui participe aux effets anti-tumoraux de ce médicament. Cependant, certaines cellules sont capables de survivre et de persister sous traitement au travers de l’utilisation d’autres substrats métaboliques tel que la glutamine. Nous avons alors montré que l’association de thérapies ciblées et d’inhibiteurs du métabolisme de la glutamine était efficace pour induire une coopérativité anti-métabolique affectant la survie de ces cellules dans différents modèles de résistance et de persistance. Nos différents travaux montrent que le métabolisme mitochondrial joue un rôle clé dans la tumorigenèse et la survie des cellules cancéreuses sous thérapies ciblées quelque soit le modèle. Par conséquent, l’utilisation d’inhibiteurs de la mitochondrie représente une cible thérapeutique intéressante en combinaison avec d’autres chimiothérapies afin d’induire une létalité synthétique et traiter les cancers.