How do alarmins affect Th9 cell differentiation?

Effet des alarmines dans la différentiation de cellules Th9 Les cellules T jouent un rôle central dans l'immunité anticancéreuse. Outre les cellules T CD8 cytotoxiques, différents sous-types de cellules T CD4 exercent une puissante activité antitumorale et apportent une contribution cruciale à la réponse de l'hôte contre les tumeurs. L’augmentation des réponses des cellules T dans les tumeurs par l'immunothérapie induit des rémissions durables chez les patients atteints de cancer. Cependant, de nombreux patients ne développent pas de réponses cellulaires T suffisamment fortes lors de l'immunothérapie médiée par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, ce qui entraîne l'échec de cette thérapie. À ce jour, les mécanismes qui sous-tendent la variabilité interindividuelle dans le développement d'une réponse cellulaire T anti-tumorale sont encore insuffisamment compris.Les alarmines, molécules endogènes de signalisation du danger, apparaissent comme un facteur important de régulation de la réponse T dans le cancer. Initialement reconnues pour leur rôle dans les cellules immunitaires myéloïdes, les alarmines se sont révélées par la suite fournir des signaux de co-stimulation directs aux cellules T et réguler les fonctions effectrices de différents sous-types de cellules T CD4. Tout comme les alarmines, la cytokine pro-inflammatoire Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) joue le rôle de premier répondeur au danger et de régulateur en amont de l'inflammation. MIF est reconnue pour son rôle dans la réponse immunitaire contre les infections, les réponses inflammatoires et l'inflammation liée au cancer. Cependant, le rôle de MIF dans l'immunité protectrice des cellules T dans le cancer reste peu clair.Nous montrons ici que MIF dérivée des cellules T joue un rôle essentiel dans la réponse des cellules T contre le cancer et dans la réponse à la thérapie anti-PD-1 (anticorps bloquant le point de contrôle PD-1). Le traitement anti-PD-1 n'a pas réussi à restaurer la réponse des cellules T et à favoriser le contrôle de la tumeur chez les souris présentant une déficience en MIF dans les cellules T, contrairement aux souris témoins, qui ont généré des réponses anti-tumorales robustes. Après un traitement par l’anti-PD-1, MIF dérivée des cellules T a favorisé l'induction de cellules T CD4 sécrétant de l'IL-9 (cellules Th9) qui ont déclenché une immunité anticancéreuse. Nous avons confirmé in vitro que MIF est essentielle à la différenciation des Th9 et qu'elle peut en outre induire des cellules Th9 dotées de puissantes propriétés anti-tumorales en l'absence de TGFβ de manière NF-κB-dépendante. L'activation in vitro de cellules T CD4 humaines provenant d'individus exprimant faiblement MIF a montré une sécrétion réduite d'IL-9 par rapport aux cellules T CD4 provenant d'individus exprimant fortement MIF. Le renforcement de la signalisation de MIF à l'aide de la petite molécule agoniste de MIF, MIF20, a rétabli la capacité des cellules T CD4 exprimant faiblement MIF à produire de l'IL-9. Ces résultats indiquent que MIF dérivée des cellules T CD4 contribue de manière importante au succès de la thérapie anti-PD-1 et suggèrent l'axe MIF/Th9 comme un marqueur prédictif de la thérapie anti-PD-1. En outre, nos résultats suggèrent un moyen d'améliorer le potentiel anticancéreux des cellules Th9 via la modulation pharmacologique de la signalisation de MIF.