Les toxines urémiques provoquent un phénotype procoagulant de l'endothelium par la voie du facteur de transcription AHR

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une importante morbidité et mortalité cardio-vasculaire, à laquelle participent la dysfonction endothéliale. Les patients IRC présentent de plus une susceptibilité accrue aux thromboses qu’elles soient veineuses ou artérielles. Les toxines urémiques sont des solutés s'accumulant dans le sérum et les tissus des patients IRC. Parmi elles, les toxines urémiques liées aux protéines ont une toxicité endothéliale démontrée in vitro. Nous avons démontré que l’indoxyl sulfate (IS) et l’indole acetic acide (IAA), deux toxines liées aux protéines provoquent un phénotype pro coagulant de cellules endothéliales en culture via une production accrue de facteur tissulaire (FT). Le facteur tissulaire est un facteur membranaire procoagulant qui initie la cascade de la coagulation en activant le facteur VII via la voie extrinsèque. Nous avons aussi démontré que la production de FT passe par une voie cellulaire préalablement connue pour son implication dans les processus de detoxification : la voie de l’aryl hydrocarbon receptor (AHR). Dans notre travail, nous montrons que l’IS et l’IAA ont un comportement similaire à l’intoxication par la dioxine. Le lien entre FT et AHR n’avait jamais été démontré auparavant. En conclusion, l’IS et l’IAA participent à la dysfonction endothéliale des patients IRC et à la surmortalité cardiovasculaire, en augmentant la production endothéliale de FT et ainsi en provoquant un phénotype pro coagulant des cellules endothéliales. La voie AHR constitue une cible thérapeutique très intéressante dans la problématique de la surmortalité cardiovasculaire des patients IRC.