Diazépinones pour le traitement du mélanome métastasé

Le mélanome cutané constitue la forme la plus agressive des cancers de la peau. Malgré les nombreux efforts de prévention mis en place, son incidence est en forte augmentation ces dernières décennies. Alors que le mélanome est un cancer de bon pronostic lorsqu’il est diagnostiqué précocement, il devient très difficile à traiter lorsqu’il atteint des stades plus avancés, notamment lorsqu’il s’est métastasé. Malgré tout l’arsenal thérapeutique à leur disposition, les médecins se retrouvent face à des taux de réponse limités. Le développement de nouveaux médicaments susceptibles de répondre à ces besoins thérapeutiques est donc devenu un défi majeur de santé publique. Dans ce contexte, une série de composés hétérocycliques, basés sur le motif pyrido-imidazodiazépinone ont été identifiés comme possédant des activités anticancéreuses prometteuses. Parmi ces composés, le JMV5038 a montré des activités de l’ordre du micromolaire sur plusieurs lignées de mélanome, et une absence de toxicité sur fibroblastes. De plus, ces composés semblent posséder un mécanisme d’action original par rapport aux anticancéreux utilisés en clinique, ce qui pourrait constituer à terme une nouvelle stratégie thérapeutique pour la prise en charge du mélanome. Cependant, ces composés présentent une faible solubilité aqueuse et leur cible pharmacologique reste à identifier, ce qui constitue un frein pour leur futur développement. Dans ce cadre, mes travaux de thèse se sont développés autour de trois axes de recherche : l’amélioration de la solubilité aqueuse du JM5038 et de ses dérivés, l’étude de relation structure-activité (RSA) autour du motif pyrido-imidazodiazépinone et la recherche de la cible du JMV5038 et de ses dérivés. Concernant l’amélioration de la solubilité aqueuse, la formation de sels du JMV5038 a été étudiée et le sel de mésylate du JMV5038 s’est révélé plus soluble que son analogue base. Plusieurs formulations de ce sel ont ensuite été évaluées par DLS et une formulation a permis d’obtenir des solutions concentrées, injectables par IV et stables dans le temps. En parallèle, une encapsulation de ce principe actif dans des microparticules hybrides de silice et d’huile végétale a été mise au point. L’encapsulation du JMV5038 a permis d’obtenir des particules monodisperses (≈ 650 nm) qui permettent un piégeage et un relargage efficace et contrôlé du JMV5038 tout en le protégeant de la dégradation. Des tests de viabilité cellulaires ont aussi montré que ces particules permettaient de conserver l’activité du principe actif sans pour autant être cytotoxique vis-à-vis de fibroblastes sains. Cependant, la taille des particules limite leur utilisation à des applications intratumorales, topiques ou sous-cutanées. Enfin, une approche pro-drogue a été étudiée en fixant un transporteur dérivé d’acide aminé sur la structure du JMV5038. Plusieurs approches synthétiques ont été étudiées, mais des problèmes de stabilité du cycle 1,3-diazépine ont été mis en évidence. Concernant, les études de RSA, nous nous sommes concentrés sur la poursuite de la modulation des positions 2 et 4 du noyau 1,3-diazépine et sur l’exploration des positions pyridiniques. Au total, une cinquantaine de composés ont été synthétisés. Enfin, concernant la recherche de la cible du JMV5038, des approches de protéomique chimique dites « directe » et « indirecte » ont été étudiées. Huit sondes et huit pré-sondes dérivant de la structure du JMV5038, ainsi que trois sondes non actives ont été conçues et synthétisées. Une première expérience de protéomique a été réalisée.