Role of tumour innervation in melanoma progression in a zebrafish xenograft model

Rôle de l’innervation tumorale dans la progression du mélanome sur un modèle de xénogreffe de poisson zèbre Le mélanome cutané est le cancer de la peau le plus meurtrier. Son pronostic est fortement influencé par le stade du cancer lors du diagnostic lié à l'apparition d'une dissémination métastatique et d'une résistance aux thérapies. Il est considéré comme un cancer dérivé de la crête neurale grâce à l'origine embryonnaire des mélanocytes. Comme de nombreux types de cancers agressifs, le mélanome est caractérisé par un microenvironnement tumoral (MET) très dynamique, composé de différents types de cellules non cancéreuses qui, en modifiant leur comportement et leur phénotype, favorisent la progression du mélanome. Parmi les acteurs les plus étudiés du MET, on trouve les macrophages et les vaisseaux.Au cours de la dernière décennie le système nerveux a été identifié comme jouant un rôle actif dans la progression du cancer en façonnant une niche pro-tumorale. Cependant, la présence d'une innervation tumorale n'a jamais été visualisée et caractérisée dans le MET du mélanome. Des études cliniques ont récemment mis en évidence que les β-bloquants, antagonistes des récepteurs adrénergiques, ont donné des résultats prometteurs chez les patients atteints de mélanome avancé. Il est donc fondamental d'étudier l'innervation du mélanome pour comprendre les changements complexes qui se produisent dans le microenvironnement tumoral.Pour cette raison, le développement d'un modèle innovant de mélanome in vivo est fondamental pour caractériser l'évolution du MET en fonction de la progression du cancer. Le poisson zèbre s'est révélé être un modèle puissant et fiable dans la recherche sur le cancer. Nous avons généré un modèle de mélanome chez la larve de poisson zèbre en transplantant des cellules de mélanome humain. Les larves xénogreffées ont développé un mélanome très agressif sur le site de transplantation qui a rapidement envahi les tissus environnants. Les cellules de mélanome étant en effet capables de s'échapper de la masse primaire et de coloniser des tissus sains éloignés. Cette approche peut être utilisée pour des essais à court terme ; en effet, elle a été exploitée pour étudier les événements communs et conservés dans le MET puis pour visualiser la présence éventuelle d'une innervation tumorale. En utilisant des technologies d'imagerie innovantes, nous avons reconstruit en 3D la MET du mélanome en visualisant simultanément trois populations : les cellules cancéreuses, les macrophages et le système vasculaire. Nous avons observé le recrutement et l'infiltration des macrophages au sein de la tumeur ainsi que la présence d'événements de néo-angiogenèse. Nous nous sommes ensuite concentrés sur l'étude de l'innervation dans la niche tumorale. Pour la première fois, nous avons visualisé l'innervation du mélanome à différents niveaux. Une axonogenèse et une dendritogenèse ont été détectées dans les motoneurones entourant la niche du mélanome et une neurogenèse a été observée dans la population du système nerveux entérique. De plus, des expériences in vivo et in vitro complémentaires ont permis de décrire le rôle des catécholamines dans le MET en favorisant l'évolution du cancer vers une maladie métastatique.L'ensemble de ces résultats a fourni de nouvelles informations importantes sur la complexité du MET, et en particulier sur le dynamisme du système nerveux dans la niche du mélanome. Il serait intéressant d'approfondir la caractérisation de la signalisation moléculaire contrôlant l'innervation du mélanome avec l’objectif de découvrir de nouveaux marqueurs de diagnostic et de pronostic. Ces résultats permettront également de développer des thérapies anti-neurogéniques innovantes ciblant spécifiquement la signalisation neuronale qui régule la progression du mélanome.Enfin, le modèle de xénogreffe de mélanome a été exploité pour étudier l'efficacité d'un traitement combiné contre la progression du cancer, démontrant à nouveau l'utilité du modèle de poisson zèbre dans différents axes de la recherche sur le cancer.