Bioinformatique et épissage dans les pathologies humaines

Découvert en 1977, l'épissage est une étape de maturation post-transcriptionnelle consistant à rabouter les exons et éliminer les introns d'un ARN pré-messager. Pour que l'épissage soit correctement pris en charge par l'épisome et ses protéines auxiliaires, différents signaux sont présents le long de la séquence de l'ARN pré-messager. Il est maintenant reconnu que près de la moitié des mutations pathogènes chez l'homme impactent l'épissage, aboutissant à un dysfonctionnement du gène. Il est ainsi indispensable pour les biologistes d'être capables de détecter ces signaux sur une séquence génomique.Cette thèse a donc pour but de concevoir de nouveaux algorithmes permettant d'apporter la puissance de calcul des ordinateurs au service de la biologie de l'épissage. La solution proposée, Human Splicing Finder (HSF), est capable de prédire les trois types de signaux d'épissage à partir d'une séquence quelconque extraite du génome humain. Nous avons évalué l'efficacité de prédiction d'HSF dans l'ensemble des situations associées à des mutations pathogènes pour lesquelles il a été démontré expérimentalement leur impact sur l'épissage et par rapport aux autres algorithmes de prédiction. Parallèlement à ces apports directs tant pour la connaissance des processus biologiques de l'épissage que pour le diagnostic, les nouvelles approches thérapeutiques génotype-spécifiques peuvent également bénéficier de ces nouveaux algorithmes. Ainsi HSF permet de mieux cibler les oligonucléotides anti-sens utilisés pour induire le saut d'exon dans la myopathie de Duchenne et les dysferlinopathies.La reconnaissance récente de l'intérêt majeur de l'épissage dans des domaines aussi variés que la recherche fondamentale, la thérapeutique et le diagnostic nécessitaient un point central d'accès aux signaux d'épissage. HSF a pour objet de remplir ce rôle, en étant régulièrement mis à jour pour intégrer de nouvelles connaissances, et est d'ores et déjà reconnu comme un outil de référence.