Etude des mécanismes permettant la croissance des métastases de mélanome

Le mélanome provient de la transformation des mélanocytes dont la fonction est de synthétiser les pigments mélaniques. Cette fonction est contrôlée par le facteur de transcription MITF, qui joue également un rôle clé dans l’émergence du lignage mélanocytaire. Son rôle ne s’arrête cependant pas à la fonction normale des mélanocytes puisqu’il est également impliqué dans la progression tumorale. Ainsi, l’expression de MITF est nécessaire à la prolifération des cellules de mélanome, et sa perte stimule leur potentiel invasif. Si les mécanismes qui conduisent à l’inhibition de MITF au cours de la tumorigenèse commencent à être documentés, ceux permettant de stimuler son expression restent mal connu. Ce projet de thèse vise donc à mieux comprendre quels sont les mécanismes qui permettent aux métastases de mélanome de restaurer l'expression de MITF afin de stimuler leur prolifération. Dans les conditions physiologiques, l'expression de MITF est induite par l’augmentation du taux d’AMPc intracellulaire consécutive de l’activation du récepteur de la melanocortine de type 1 (MC1R) exprimé à la surface des mélanocytes. Le MC1R appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) et a pour ligand, l’α-MSH produite localement par les kératinocytes. De manière intéressante, les mélanocytes expriment d'autres GPCR, qui ne sont pas sollicités dans la peau dû à l'absence de leurs ligands. Certain de ces GPCR sont totalement fonctionnels puisque l'apport exogène de leurs ligands stimule la pigmentation, ce qui traduit une augmentation de l'expression de MITF indépendamment du MC1R. Etant donné que l’élévation de l’expression de MITF stimule la prolifération, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle, le développement des métastases dans un organe dépend de la restauration de l’expression de MITF par la production d’AMPc. Afin de tester cette hypothèse, nous avons déployé un crible génétique in vivo afin d’étudier l'implication des GPCR couplés positivement à l’adénylate cyclase, dans le développement des métastases dans les poumons et le foie. A l’issue de ce crible, nous avons validé l’implication de deux récepteurs dans le contrôle de la croissance des mélanomes dans les poumons. Nous avons également observé que la dépendance aux GPCR identifiés est dépendante de l’organe, puisque leur inhibition empêche la colonisation des poumons mais pas celle du foie. Cette étude valide donc notre méthode de criblage, et pourra être adapté à d'autres organes vitaux touchés généralement par les métastases de mélanome. De plus, ce projet ouvre de nouvelles opportunités pour le développement de traitements, puisque les GPCR sont la cible de la grande majorité des molécules thérapeutiques.